Myasthenia gravise ravi edusammud
Kokkuvõte: Myasthenia gravis (MG) on haruldane autoimmuunhäire, mis mõjutab neuromuskulaarset ristmikku. MG aladiagnoosimine ja kasvav globaalne esinemissagedus nõuab paremat mõistmist, diagnoosimist ja juhtimist. Saadaval on palju ravivõimalusi, sealhulgas hiljutised FDA poolt heaks kiidetud ravimid Rozanolixizumab ja Zilucoplan. Apteekrid mängivad MG hoolduses keskset rolli, tagades täpse ravimite manustamise ja nõustamise. Värsked FDA kinnitused pakuvad lootust täiustatud tulemustele, rõhutades jätkuva teadusuuringute ja proviisori kaasamise olulisust MG juhtimises.
Myasthenia gravis (MG) on haruldane krooniline autoimmuunhäire, mis mõjutab neuromuskulaarset ristmikku, motoorse närvi otsa ja skeletilihase sünaptilist seost, põhjustades lihaste nõrkust ja väsimust. 1 Ameerika Ühendriikides on teatatud umbes 36 000–60 000 juhtumit. Häire on siiski aladiagnoositud, mis näitab potentsiaalselt suuremat levimust. 2 Noorelt kui 40 -aastased naised ja vanemad kui 60 -aastased mehed on diagnoosimisel rohkem eelsoodumuses. Ehkki MG on üldiselt ravitav, kannab see olulist haigestumuse ja suremuse potentsiaali. 3 Ehkki haruldane, on MG ülemaailmne esinemissagedus viimase 7 aastakümne jooksul kasvanud. 4 Kasvav levimus rõhutab MG põhjaliku mõistmise vajalikkust ning meie teadmiste edendamise olulisust selle diagnoosimisel ja juhtimisel.
Patofüsioloogia
Mg iseloomustab antikehade vahendatud autoimmuunrünnak keha atsetüülkoliini retseptoritele, häirides närvisignaalide ülekandumist lihastele. MG-ga seotud autoantikehad on IgG1 ja IgG3 alatüübid ning need seostuvad skeletilihaste postsünaptilise membraani nikotiini atsetüülkoliini (N-ACH) retseptoriga. See seondumine käivitab membraanrünnakukompleksi (MAC) moodustumise, mis viib lõpuks retseptorite lagunemiseni. Lisaks võivad IgG1 ja IgG3 antikehad takistada atsetüülkoliini seondumist selle retseptoriga või hõlbustada antikehaga seotud N-ACH retseptori endotsütoosi. 5
Need protsessid aitavad ühiselt kaasa lihaselise lebiilsuse ja lihaste kontraktsioonide säilitamise raskustele. Mg on lihaspealse nõrkuse ja ptoosi või diplopiana. 6 Muud sümptomid hõlmavad orofarüngeaalset lihasnõrkust; Närimisraskused, neelamine ja rääkimine; Näoilmete muutused; hingeldus; ja düsartria. 6.7 See seisund võib mõjutada igas vanuses inimesi, mõjutades nii mehi kui naisi erinevates rassilistes ja etnilistes rühmades. Märkimisväärsete riskifaktorite hulka kuuluvad naised vanuses 20–30 aastat, 60–70 -aastased mehed ja üksikisikud, kellel on teatud geneetilised markerid Jäta B8 vahele ja HLA-DR3 . 8
Diagnoosimine
Tervishoiuteenuse osutajad võivad MG diagnoosi kinnitamiseks läbi viia erinevaid teste, alustades põhjaliku füüsilise ja neuroloogilise uuringuga. Selles eksamil hinnatakse lihasjõudu ja tooni, koordinatsiooni, puudutuse tunnet ja silma liikumise häireid. Edrofooniumi ehk tensiloni testi kasutati varem diagnostilise meetodina silmalihase nõrkuse hindamiseks. Edrofooniumkloriidi süstid suurendavad ajutiselt atsetüülkoliini taset neuromuskulaarse ristmikul, blokeerides selle lagunemise, pakkudes leevendust silma nõrkusest. Kui selle testi ajal täheldatakse lihasjõu suurenemist, võib see viidata Mg diagnoosimisele. 9 Seda testi ei kasutata enam USA -s madala tundlikkuse ja spetsiifilisuse tõttu.
Seerumi vereanalüüs mängib olulist rolli diagnostilises protsessis, mis tuvastab atsetüülkoliini retseptori antikehade kõrgenenud tase ja tuvastades muskvastased antikehad; Kuid mõnel inimesel ei kanna ühtegi neist antikehadest, mida muidu tuntakse seronegatiivse müasteeniana. Närvijuhtivuse uuringud, sealhulgas korduv närvi stimulatsioon, hindavad lihaste väsimust, samal ajal kui elektromüogramm mõõdab lihaste elektrilist aktiivsust, aidates tuvastada halvenenud närvi-lihaste ülekandumist. Lisaks võib rindkere diagnostiline kuvamine CT -skaneeringute või MRI abil tuvastada tümoomi olemasolu. Kopsufunktsiooni testimine aitab hinnata hingamistugevust MG -s. Diagnoosimine on sageli keeruline, arvestades lihasnõrkuse kui erineva häire korral sümptomit, põhjustades potentsiaalselt MG diagnoosimise järelevalvet või viivitust. 7
Myasthenia gravise ravi
Praegu pole MG -le teadaolevat ravi. Enamik inimesi võib oodata normaalset eluiga ja saadaolevad ravimeetodid võimaldavad neil sageli säilitada kõrget elukvaliteeti. Terapeutilised võimalused hõlmavad tümektoomiat, plasmafereesi, intravenoosseid immunoglobuliini ja farmakoloogilisi aineid (Tabel 1) . MG ravis kasutatud ravimiklasside hulka kuuluvad atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid, immunosupressandid ja monoklonaalsed antikehad. 7 Atsetüülkoliinsteraasi inhibiitorid funktsioneerides, pärssides atsetüülkoliinisteraasi toimet, ensüümi, mis vastutab neurotransmitterite atsetüülkoliini lagundamiseks. Atsetüülkoliin vastutab lihaste kokkutõmbumise vahendamise eest. Selle lagunemise vältimisega suurendavad need ained lihaste kokkutõmbumiseks saadaval oleva atsetüülkoliini hulka, mis põhjustab paranenud lihasjõu. 10
Immunosupressantide ravimid toimivad, vähendades immuunsussüsteemi vastust, hoides ära immuunrünnakuid, pärssides rakkude aktiveerimist ja tsütokiini tootmist neuromuskulaarsel ristmikul, piirates lõpuks lihaste väsimust. 11,12 Lõpuks on monoklonaalsed antikehad suunatud komplemendi pärssimise efektormehhanismile ja antikehade taseme vähenemisele FCRN -i inhibeerimise abil. Autoantikehade tootmise vähendamiseks kasutatakse Lymphotsüütide aktiivsust toetavaid CD20 ja signaaliradade vastu suunatud antikehi. 13
MG esilekerkiv farmakoloogiline ravi
Rozanolixizumab (Rystiggo): Äsja FDA-ga heaks kiidetud ravim Rozanolixizumab (juuni 2023) on näidatud üldistatud Mg (GMG) raviks täiskasvanud patsientidel, kes on positiivsed antiatsetüülkoliini retseptori (ACHR) või antimusespetsiifilise türosiinkinaasi (Muski) ainas, mis on positiivsed. Rozanolixizumab on humaniseeritud IgG4 monoklonaalne antikeha, mis seostub vastsündinu FC retseptoriga (FCRN), mis viib tsirkuleeriva IgG vähenemiseni. Selle kõrge afiinsus FCRN -i suhtes hoiab ära ACHR ja Muski autoantikehade seondumise FCRN -iga, hõlbustades nende autoantikehade eemaldamist kehast. Selle tulemusel kaotavad need autoantikehad oma võime häirida neuromuskulaarset signaaliülekannet, vähendades sellega lihasnõrkust. See mehhanism taastab lõpuks signaalimise neuromuskulaarses ristmikul. 14
Rozanolixizumab on saadaval 280 mg/2 ml (140 mg/ml) ühe annuse viaalina subkutaanseks süstimiseks kord nädalas 6 nädala jooksul, tuginedes kaalupõhisele annustamisele. Muud olemasolevad ühekordse annuse viaalid hõlmavad tugevusi 420 mg/3 ml (140 mg/ml), 560 mg / 4 ml (140 mg/ml) ja 840 mg/6 ml ( Tabel 2 ) . Rozanolixizumabiga seotud kõige levinumad kõrvaltoimed on peavalu, nakkused, kõhulahtisus, püreksia, ülitundlikkuse reaktsioonid ja iiveldus. Hoiatused hõlmavad tõsiseid infektsioone, aseptilist meningiiti ja ülitundlikkuse reaktsioone, näiteks angioödeem ja lööve. 15
Rozanolixizumabi ohutust ja efektiivsust GMG -ga patsientidel hinnati mükaaride kliinilises uuringus. See randomiseeritud topeltpime, platseebokontrollitud, adaptiivne III faasi uuring viidi läbi 81 ambulatoorses keskuses ja haiglates kogu Aasias, Euroopas ja Põhja-Ameerikas, mis hõlmab valimi suurus 200. 18-aastased või vanemad patsiendid, kellel on ACHR- Astuti muskuse autoantikeha-positiivse GMG, igapäevase elu (MG-ADL) skoori myasthenia gravise aktiivsuseks ja vähemalt 11 kvantitatiivne MG skoor. Patsiendid määrati juhuslikult subkutaanseid infusioone üks kord nädalas 6 nädala jooksul kas rozanolixizumab 7 mg/kg (n = 66), rozanolixizumab 10 mg/kg (n = 67) või platseebo (n = 67). Randomiseerimist kihistati ACHR ja Muski autoantikeha staatusega.
Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli vahetus algtasemest 43-ni MG-ADL skooris. Ravi-tärkavad kõrvaltoimed (Teaes) hinnati kõigil juhuslikult määratud patsientidel, kes said uuringuravimist vähemalt ühe annuse. Teesid kogesid 81% patsientidest, keda raviti rozanolixizumab 7 mg/kg, 83% raviti Rozanolixizumab 10 mg/kg ja 67% platseeboga. Kõige sagedasemad tees olid peavalu, kõhulahtisus ja püreksia. Tõsisest teest teatati 8% -l patsientidel Rozanolixizumab 7 mg/kg rühmas, 10% Rozanolixizumab 10 mg/kg rühmas ja 9% platseeborühmas, ilma et oleks teatatud surmajuhtumiteta. 16
Uuringu leiud näitavad, et Rozanolixizumab näitas GMG-ga patsientidel järjepidevat ja kliiniliselt tähenduslikku tõhusust ning mõlemad annused olid üldiselt hästi talutavad. Statistiliselt olulisi parandusi platseeboga täheldati kõigis kolmes eelnevalt määratletud valdkonnas: lihaste nõrkuse väsimus, füüsiline väsimus ja sibula lihasnõrkus. Lisaks oli vastus Rozanolixizumabile kiire, paranemist võrreldes platseeboga, mida peeti juba 8. päeval, esimest korda hinnati seda tõhusust. Alumise kiirus näis olevat võrreldav heakskiidetud MG -raviga nagu Efgartigimod, Eculizumab ja Ravulizumab. Rozanolixizumabi pikaajalise ohutuse ja tõhususe tagamiseks on vaja tulevasi pikendusuuringuid ja reaalmaailma kasutamist. 16
Zilucoplan (zilbrysq ) : Oktoobris 2023 andis FDA heakskiidu Zilucoplanile, mis on komplemendi inhibiitor, mis on mõeldud GMG raviks AChR antikehade positiivsusega täiskasvanud patsientidel. Zilucoplan töötab sidudes komplemendi valgu C5 -ga, hoides ära selle lõhustumise C5A ja C5B. See pärssimine hoiab ära terminaalse komplemendi kompleksi C5B-9 moodustumise ja eeldatakse, et see vähendab selle sadestumist neuromuskulaarses ristmikus. Selle ravimi terapeutilise mõju täpne mehhanism MG -s on teadmata. Zilucoplan on varustatud ühekordse annusega eelnevalt täitunud süstaldes, mille kontsentratsioon on 16,6 mg/0,416 ml, 23 mg/0,574 ml ehk 32,4 mg/0,81 ml, mis on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks vastavalt kehakaalule ( Tabel 3 ). GMG -ga inimestel oli kõige sagedamini täheldatud kahjulik mõju süstimiskohas, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja kõhulahtisuse korral. 17 See ravim on lahendamata vastunäidustatud Neisseria meningitidi s infektsioonid. Zilucoplani loetletud hoiatused hõlmavad suurenenud bakteriaalsete infektsioonide riski, tõsiseid meningokoki nakkusi ja pankreatiiti või muid pankrease haigusi. Karbishoiatus rõhutab eluohtlike meningokokiinfektsioonide riski, nõudes patsientide täieliku või ajakohastatud meningokoki vaktsineerimise saamist vähemalt 2 nädalat enne selle ravimi alustamist. Selle hoiatuse tõttu on zilucoplan saadaval ainult REMS -i kaudu, mida nimetatakse Zilbrisq REMS.
Randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrollitud III faasi uuring tõstekontroll, mis viidi läbi 75 kohas Euroopas, Jaapanis ja Põhja-Ameerikas, hindas Zilucoplani tõhusust ja ohutust AChR-positiivse GMG-ga patsientidel. Kaasatud patsiendid olid vanuses 18 kuni 74 aastat, ACHR-positiivse GMG skoor oli vähemalt 6 ja kvantitatiivne MG skoor vähemalt 12. Patsiendid pidid samuti saama neljavalentse või serotüübi B meningokoki vaktsiini või mõlemad, vähemalt 14, vähemalt 14 Päevad enne uuringu ravimi esimest annust. Randomiseerimist kihistati algtaseme MG-ADL skoori, QMG skoori ja geograafilise piirkonna abil.
12-nädalase perioodi jooksul näitasid Zilucoplani (0,3 mg/kg üks kord päevas) patsiendid Mg-ADL skoori suuremat vähenemist võrreldes platseeborühmaga. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli muutunud algtasemest 12. nädalale MG-ADL skooris modifitseeritud ravikavatsuse populatsioonis. Zilucoplan näitas Mg-spetsiifiliste tulemuste kiiret ja kliiniliselt tähenduslikku paranemist soodsa ohutusprofiili ja talutavusega. Ravi ilmnesid kõrvaltoimed 66 (77%) patsiendil zilukoplani rühmas ja platseeborühmas 62 (70%) patsiendil, kõige tavalisem on süstimiskoha verevalumid. Muud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed hõlmavad peavalu, kõhulahtisust ja Mg halvenemist. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli rühmade vahel sarnane.
Leiud näitasid, et zilukoplan oli efektiivne soodsa kõrvaltoimeprofiiliga patsientidel. Patsientide teatatud ja kliiniku arstiatud hinnanguliste tulemusnäitajate puhul näitas zilukoplan platseeboga võrreldes kiiret mõju, erinevusi rühmade vahel, mida nähti esimesest järgnevast hinnangust ning suurenes jätkuvalt kuni 4. nädalani ja püsiti kuni 12. nädalani. Uuring näitas, et zilukoplan võiks olla paljutõotav ravivõimalus AChR-positiivse GMG-ga patsientide laiale elanikkonnale, mille pidev hinnang selle pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse kohta avatud laiendusuuringus. 18
Apteekri roll
Erinevate neuromuskulaarsete häirete hulgas on MG harvaesinev autoimmuunhaigus. Apteekritel on keskne roll MG -ga diagnoositud inimeste terviklik hooldus. MG märkide ja sümptomite äratundmine on proviisorite põhioskus. Apteekrid on abiks ravimite annuse täpse manustamise ja raviplaanide järgimise tagamiseks, aidates samal ajal patsientidel jälgida ravimitega seotud tunnuseid või sümptomeid. Apteekrid saavad patsientidele pakkuda ka väärtuslikku nõustamist ja propageerida praktikaid, mis suurendavad tõhusat seisundi haldamist. Ravitulemuste optimeerimiseks on hädavajalik patsientidele juhiseid raviskeemidest kinnipidamise olulisuse kohta.
Järeldus
Hoolimata haruldasest esinemisest, rõhutab MG kasvav globaalne levimus vajadust jätkata uurimistöö ja mõistmise järele MG diagnostilistest ja terapeutilistest aspektidest. Kahe uudse ravimi, Rozanolixizumab ja zilucoplani, FDA heakskiit nende ainulaadsete toimemehhanismidega näitavad kliinilistes uuringutes paljutõotavat tõhusust, pakkudes lootust MG -ga patsientidel paremate tulemuste saavutamisele. Apteekrid on selle haruldase seisundi võtmeisikud, tunnistades MG märke ja sümptomeid, tagades täpse ravimite manustamise ja hõlbustades patsiendi järgimist.
Viited
1. Omar A, Marwaha K, Bollu PC. Füsioloogia, neuromuskulaarne ristmik. [Uuendatud 2023. aasta 1. mai]. Osades: Statpearls [Internet]. Treasure Island, FL: Statpearls Publishing; 2023 jaanuar. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470413/ .
2. Howard, Jr J, Marwaha K, Bollu P. MG kliiniline ülevaade. Myasthenia gravise sihtasutus Ameerika. https://myasthenia.org/Professionals/Clinical-Overview-of-MG#:~:text=other%20autoimmune%20disorders.-,Epidemiology,cases%20in%20the%20United%20States.
3. faktid Myasthenia gravise kohta. Mgfa. myasthenia.org. F2EB9DA618C8DDEBCCC67538FC4FAED8AB37B0414 . Juurdepääs 15. novembril 2023. \
4. Dresser L, Wlodarski R, Rezania K, Soling B. Myasthenia gravis: epidemioloogia, patofüsioloogia ja kliinilised ilmingud. J Clin Med . 2021 10 (11): 2235.
5. Beloor SA, Asuncion RMD. Myasthenia gravis. [Uuendatud 2023. aasta august Osades: Statpearls [Internet] Treasure Island, FL: Statpearls Publishing; 2023 jaan-. E0066F7576F350513333D0BC789AB3288E.
6. Myasthenia gravise kliiniline ülevaade | Mgfa. myasthenia.org. A148E7786B638E588F5F3FA5829B0B1880F2E46
7. Riiklik neuroloogiliste häirete ja insuldi instituut. Myasthenia gravise faktileht. Riiklik neuroloogiliste häirete ja insuldi instituut. www.ninds.nih.gov. Published July 25, 2022. www.ninds.nih.gov/myasthenia-gravis-fact-sheet.
8. neuromuskulaarne. Myasthenia gravis. www.umms.org. www.umms.org/sjmc/health-services/neuromuscular-myasthenia-gravis#:~:text=Risk%20Factors . Avaldatud 10.03.2023. Viimati värskendatud 10.10.2023. Juurdepääs 15. oktoobril 2023.
9. Tensiloni testi teave. Mount Siinai - New York. Siinai mäe tervishoiusüsteem. A570C919B3C2120B690777C9BF3D021FA14F0C2D .
10. Colović MB, Krstić DZ, Lazarević-Pašti TD jt. Atsetüülkoliinstesteraasi inhibiitorid: farmakoloogia ja toksikoloogia. Curr neurofarmakol . 2013;
11. Suthanthiran M, Morris RE, Strom TB. Immunosupressandid: rakulised ja molekulaarsed toimemehhanismid. On J Kdney linnaosa. 1996;
12. Myasthenia gravise ravi Baltimore'is. Neuroloogia . D7FA3C1EF464EAEA1ACB185D6D11F32CD71E7A879. 64F2FFB7DF1F1F1F1370CA63826BEFC4B345C45A0084 . Juurdepääs 15. oktoobril 2023.
13. Alabbad S, AlgAeed M, Sikorski P, Kaminski HJ. Myasthenia gravise monoklonaalsed antikehadepõhised ravimeetodid. Bioriig . 2020;
14. Rystiggo (Rozanolixizumab-noli) | Kuidas see töötab. Rystiggo. www.rystiggo.com/how-rystiggo-works. Accessed October 15, 2023.
15. Rystiggo tooteteave. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2024.
16. Bril V, Drużdż A, Grosskreutz J, et al. Rozanolixizumabi ohutus ja efektiivsus üldistatud müasteenia gravis (MyCaring) patsientidel: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud, adaptiivne 3. faasi uuring [avaldatud parandus ilmub Lancet Neurol . 2023 oktoober; 22 (10): E11]. Lancet Neurol . 2023 22 (5): 383-394.
17. Zilbrysq tooteteave. Smyrna, GA: UCB, Inc; 2023.
18. Howard JF JR, Bresch S, Genge A jt. Zilukoplani ohutus ja efektiivsus üldistatud müasteenia gravis (tõusuga) patsientidel: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud, 3. faasi uuring. Lancet Neurol . 2023 22 (5): 395-406.
19. FDA. Püridostigmiini tooteteave. www.fda.gov/media/75559/download ./
20. Bloxoverz (neostigmiin) tooteteave. Avadel Legacy Pharmaceuticals, LLC; 2017.
21. DailyMed -Prednisone tablett. A6BBDD68CC1A5FA675F7CB20893EF445617380A . Juurdepääs 15. oktoobril 2023.
22. Imuran (asatiopriin) tooteteave. Roswell, GA: Sebela Pharmaceuticals Inc; 2018.
23. Cellcept (mükofenolaatmofetiil) tooteteave. Lõuna -San Francisco, CA: Genentech USA Inc; Oktoober 2021.
24. Programmi (Tacroliimus) tooteteave. Northbrook, The: Astellas Pharma US Inc; November 2022.
25. PUNAKS (Equinizumab) töötlemine. Boston, kuid: Pharmaceuticals Inc; Nivember. 2020.
26. Ultomiris (Ravulizumab) Tooteteave. Boston, MA: Alexion Pharmaceuticals; Juuli 2022.
27. Vyvgarti tooteteave. Boston, MA: Argenx Us Inc; 2022.
Selles artiklis sisalduv sisu on mõeldud ainult informatiivsetel eesmärkidel. Sisu ei ole mõeldud ametialase nõuande asendajaks. Selles artiklis esitatud teabele tuginemine on ainult teie enda vastutusel.
