2024. aasta valitud NME-de ülevaade

USA Pharm. 2024;49(10):HS1-HS11.

FDA määratletud uued molekulaarsed üksused (NME-d) on uued ravimtooted, mis sisaldavad toimeainena keemilist ainet, mida turustatakse esmakordselt Ameerika Ühendriikides. Järgmised aastatel 2023–2024 heaks kiidetud NME-de kirjeldused ( TABEL 1 ) tõstavad esile iga uue ravimi kliinilised ja farmakoloogilised põhiprofiilid, samuti peamised ettevaatusabinõud ja hoiatused. Samuti on lisatud FDA-le tootja uue ravimitaotluse toetuseks esitatud valitud annuste, farmakokineetiliste, kõrvaltoimete (AR) ja ravimite koostoimete andmete lühikokkuvõtted. See ülevaade on pigem objektiivne kui sisult hindav. Teave iga NME kohta saadi peamiselt allikatest, mis avaldati enne FDA heakskiitu. Kogemused näitavad selgelt, et NME terapeutilise profiili paljusid aspekte ei tuvastata turustamiseelsetes kliinilistes uuringutes ja need ilmnevad pärast ravimi kasutamist laiemas elanikkonnas. Näiteks ilmnevad varem teatamata kõrvaltoimed mõne NME puhul mitme aasta jooksul pärast nende kättesaadavust. Mõned NME-d võivad isegi saada vähemalt ühe musta kasti hoiatuse tõsiste kahjulike mõjude eest või kõrvaldada turult ohutuse põhjustel, mida FDA heakskiitmise ajal ei tunnustatud. Seega, kuigi käesolev ülevaade pakub sissejuhatust teatud uutele ravimitele, on oluline, et praktikud oleksid teadlikud muutustest nende raviprofiilides, nagu on kirjeldatud tervishoiualases kirjanduses ja patsientide poolt.

Capivasertib (Truqap, AstraZeneca)

Näidustused ja kliiniline profiil ¹ : Kapivasertiib on kinaasi inhibiitor, mis on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise hormooni retseptori (HR) positiivse inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2) negatiivse rinnavähi korral, millel on 1 muutus PIK3CA / AKT1 / PTEN , nagu tuvastati FDA poolt heaks kiidetud testiga, pärast 1 endokriinset raviskeemi metastaatilise seisundi korral või kordumist adjuvantravi ajal või 12 kuu jooksul pärast seda. Capivasertiibi tuleb kasutada koos fulvestrandiga.

Kapivasertiibi ja fulvestrandi efektiivsus määrati kindlaks randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises CAPItello-291 uuringus. Kokku 708 lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise HR-positiivse HER2-negatiivse rinnavähiga täiskasvanut, kellest 289-l oli PIK3CA / AKT1 / PTEN muudatused, registreeriti. Patsientidele määrati ravi kas kapivasertiibiga 400 mg suukaudselt või platseeboga kaks korda päevas 4 päeva jooksul, millele järgnes 28-päevase ravitsükli igal nädalal 3-päevane ravipaus. Mõlemad rühmad said 500 mg fulvestranti IM 1. tsükli 1. ja 15. päeval ning seejärel kõigi järgnevate tsüklite 1. päeval. Peamised tulemused olid progresseerumisvaba elulemus (PFS) kogu populatsioonis ja patsientidel, kellel oli kasvajaid PIK3CA / AKT1 / PTEN muudatusi. Teisesed tulemused hõlmasid üldist elulemust, uurija poolt hinnatud objektiivset ravivastuse määra ja ravivastuse kestust. Kogu populatsioonis leiti statistiline erinevus, mis kutsus esile muutmata kasvajapopulatsiooni uurimusliku analüüsi (riskisuhe [HR] 0,79 [95% CI: 0,61, 1,02]). Uurijate sõnul tulenes erinevus peamiselt tulemustest, mida täheldati patsientidel, kellel oli PIK3CA / AKT1 / PTEN muutmine. jaoks PIK3CA / AKT1 / PTEN -muutuste populatsioonis esines kapivasertiibi rühmas 121 (78%) progresseerumis- või surmajuhtumit ja PFS mediaan 7,3 kuud ning platseeborühmas 115 (86%) juhtu ja keskmine PFS oli 3,1 kuud (HR 0,50 [95% CI) : 0,38, 0,65; P <.0001]).

Farmakoloogia ja farmakokineetika ¹ : Kapivasertiib ( JOONIS 1 ) on pürrolo[2,3- d ]pürimidiin)-4-piperidiin-karboksamiid, mis toimib kinaasi inhibiitorina, inhibeerides kõiki kolme seriini/treoniini kinaasi AKT isovormi (AKT1, AKT2 ja AKT3) ja blokeerides allavoolu AKT substraatide fosforüülimist. Kapivasertiib üksinda ja koos fulvestrandiga suutis inhibeerida kasvaja kasvu hiire ksenotransplantaadi mudelites koos muutustega PIK3CA , AKT1 ja PTEN .

Eeldatakse, et kapivasertiib saavutab püsikontsentratsiooni iga nädala 3. ja 4. annustamispäeval, alustades 2. nädalast. Püsiseisundi AUC on 8069 h*ng/mL (37%) ja maksimaalne kontsentratsioon on 1375 ng/ml (30 %), kusjuures mõlemad näitavad proportsionaalsust annustamisvahemikus 80 mg kuni 800 mg. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg on 1 kuni 2 tundi ja biosaadavus on 29%, kõrge või madala rasvasisaldusega toidud ei mõjuta. Püsiseisundi jaotusruumala on 1847 l (36%) ja plasmavalkudega seonduvus on 22%. Kapivasertiibi poolväärtusaeg oli 8,3 tundi ja püsiseisundi kliirens 50 l/h (variatsioonikoefitsient 37%).

Kõrvaltoimed ja ravimite koostoimed ^1.2 : Kapivasertiibi uuringutes olid kõige sagedasemad (20%) kõrvaltoimed kõhulahtisus, naha kõrvaltoimed, juhusliku glükoosisisalduse suurenemine, iiveldus ja väsimus, oksendamine ja stomatiit. Kõige sagedasemad laboratoorsed kõrvalekalded (20%) olid leukotsüütide, lümfotsüütide, triglütseriidide, neutrofiilide, kreatiniini, tühja kõhu glükoosi ja hemoglobiini taseme langus.

Capivasertib on vastunäidustatud patsientidele, kellel on ravimi või selle mõne komponendi suhtes ülitundlikkus. Hoiatused ja ettevaatusabinõud hõlmavad hüperglükeemiat, kõhulahtisust, naha kõrvaltoimeid ja embrüo-lootetoksilisust. Kapivasertiib on CYP3A substraat ja seetõttu tuleks vältida koosmanustamist tugevate kuni mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega või vähendada kapivasertiibi annust, kui samaaegset manustamist ei saa vältida. Vältida tuleks koosmanustamist tugevate või mõõdukate CYP3A indutseerijatega, kuna samaaegne kasutamine võib vähendada ravimi ekspositsiooni ja efektiivsust.

Annustamine ja manustamine ¹ : Capivasertib on saadaval 160 mg ja 200 mg tablettidena. Soovitatav annus täiskasvanutele koos fulvestrandiga on 400 mg suukaudselt kaks korda päevas 4 päeva jooksul, millele järgneb 3 päeva pausi. Tabletid tuleb alla neelata tervelt 12-tunnise vahega, koos toiduga või ilma. Tühja kõhu vere glükoosisisaldus ja hemoglobiin A _1C tuleb hinnata enne selle ravimi võtmist ja regulaarselt selle ajal. Kõrvaltoimete korral soovitatakse annust muuta, esimese ja teise annuse vähendamise korral üldiselt. Spetsiifilised muudatused tehakse hüperglükeemia, kõhulahtisuse, naha kõrvaltoimete ja muude kõrvaltoimete jaoks, mis põhinevad kõrvalnähtude ühiste terminoloogiakriteeriumide versiooni 5 hindamissüsteemil.

Frukvintiniib (Fruzaqla, Takeda)

Näidustused ja kliiniline profiil ³ : Frukvintiniib on kinaasi inhibiitor, mis on näidustatud metastaatilise kolorektaalse vähi (mCRC) raviks täiskasvanutel, keda on varem ravitud fluoropürimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanil põhineva keemiaravi, vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) vastase raviga ja kui RAS-i metsik- tüüpi ja meditsiiniliselt sobiv anti-epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ravi. Selle tõhusus tehti kindlaks FRESCO ja FRESCO-2 uuringutes, mis mõlemad olid randomiseeritud, mitmekeskuselised, topeltpimedad ja platseebokontrollitud. FRESCO uuring viidi läbi Hiinas, samas kui FRESCO-2 uuring oli ülemaailmne. Mõlemasse uuringusse kaasati mCRC-ga patsiendid, kellel oli haigus progresseerunud fluoropürimidiini-, oksaliplatiini- või irinotekaanipõhise keemiaravi ajal või pärast seda. FRESCO-2 hõlmas ka patsiente, kellel oli haiguse progresseerumine VEGF-vastase bioloogilise ravi ajal või pärast seda, kui metsiktüüpi RAS, anti-EGFR-i bioloogiline ravi ja trifluridiin/tipiratsiil, regorafeniib või mõlemad. Mõlema uuringu efektiivsuse tulemused olid üldine elulemus (OS) ja progresseerumisvaba elulemus (PFS), mis määrati kindlaks vastuse hindamiskriteeriumide alusel tahkete kasvajate versioonis 1.1.

Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid (2:1) saama suukaudselt 5 mg frukvintiniibi üks kord päevas iga 28-päevase tsükli esimese 21 päeva jooksul pluss parimat toetavat ravi (BSC) või platseebot pluss BSC. FRESCO-2 (N = 691) puhul oli keskmine eluiga frukvintiniibi rühmas 7,4 kuud ja platseeborühmas 4,8 kuud (riskisuhe [HR] 0,66 [95% CI: 0,55, 0,80; P <.001]) ja PFS oli frukvintiniibi rühmas 3,7 kuud ja platseeborühmas 1,8 kuud. FRESCO uuringus (N = 416) oli keskmine eluiga frukvintiniibi rühmas 9,3 kuud ja platseeborühmas 6,6 kuud (HR 0,65 [95% CI: 0,51, 0,83; P <0,001]) ja PFS oli frukvintiniibi rühmas 3,7 kuud ja platseeborühmas 1,8 kuud (HR 0,26 [95% CI: 0,21, 0,34]).

Farmakoloogia ja farmakokineetika ³ : frukvintiniib ( JOONIS 2 ) on dimetoksükinasoliin-bensofuraani väikese molekuliga inhibiitor, mis blokeerib VEGF-i retseptorid -1, -2 ja -3, mille tulemuseks on kasvaja kasvu pärssimine. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 14 päeva pärast, maksimaalne kontsentratsioon on 300 ng/ml ja AUC kogu annustamisintervalli (AUC) _0-24h ) 5880 ng*h/mL. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg on 2 tundi, jaotusruumala on 46 l ja poolväärtusaeg ligikaudu 42 tundi. Frukvintiniibi seonduvus plasmavalkudega on 95%. Metabolism toimub CYP450 ja mitte-CYP450 mehhanismide kaudu, kusjuures CYP3A on esmane CYP ensüüm. Isosüümid CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 mängivad samuti väiksemat rolli frukvintiniibi metabolismis. Eritumine toimub peamiselt uriiniga (60%), kuid ka sapiga (30%).

Kõrvaltoimed ja ravimite koostoimed ⁴ : Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (>20%), millest uuringutes teatati, olid hüpertensioon, palmi-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE), hüpotüreoidism, kõhuvalu, anoreksia, kõhulahtisus, stomatiit, proteinuuria ja väsimus. Kõige tavalisemad laboratoorsed kõrvalekalded (>20%) olid seerumi albumiini, kaltsiumi, magneesiumi, kaaliumi, naatriumi, trombotsüütide arvu ja hemoglobiini taseme langus ning kolesterooli, glükoosi, triglütseriidide, kusihappe, alaniinaminotransferaasi, aluselise fosfataasi, aspartaataminotransferaasi, bilirubiini, ja kreatiniini.

Siiani pole vastunäidustusi teatatud. Hoiatused ja ettevaatusabinõud hõlmavad hüpertensiooni, hemorraagilisi sündmusi, infektsioone, seedetrakti perforatsiooni, hepatotoksilisust, proteinuuria, PPE, tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroomi, haavade paranemise halvenemist, arteriaalseid trombemboolilisi tüsistusi, allergilisi reaktsioone värvainetele FD&C Yellow No.6. (päikeseloojangukollane FCF) ja embrüo-loote toksilisus. Vältida tuleks frukvintiniibi samaaegset kasutamist tugevate CYP3A indutseerijatega ja võimalusel vältida selle kasutamist koos mõõdukate CYP3A indutseerijatega.

Annustamine ja manustamine ³ : Fruquintiniib on saadaval 1 mg ja 5 mg kapslitena. 1 mg kapslid sisaldavad FD&C kollast nr 5 ja FD&C kollast nr 6. Soovitatav annus on 5 mg üks kord päevas iga 28-päevase tsükli esimese 21 päeva jooksul kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Kapslid tuleb alla neelata tervelt ja neid võib võtta koos toiduga või ilma. Frukvintiniibiga seotud kõrvaltoimeid tuleb käsitleda vastavalt reaktsiooni raskusastmele soovitatud annuse vähendamise muudatustele.

Repotrektiniib (Augtyro, Bristol-Myers Squibb)

Näidustused ja kliiniline profiil ⁵ : Repotrektiniib on türosiinkinaasi inhibiitor (TKI), mis on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiliste haiguste raviks täiskasvanutel. ROS1 -positiivne mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC). Ravim on saanud kiirendatud loa 12-aastaste soliidtuumorite raviks täiskasvanud ja lastel, kellel on neurotroofne türosiini retseptorkinaas. NTRK ) geenifusioon, on lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilised või kui kirurgiline resektsioon põhjustab tõenäoliselt rasket haigestumist ja on pärast ravi progresseerunud või neil puudub rahuldav alternatiivne ravi.

Ravimi efektiivsust hinnati TRIDENT-1, I/II faasi, mitmekeskuselise, üheharulise, avatud, mitmekohordilise kliinilise uuringuga, milles osales 426 patsienti ROS1 -positiivne lokaalselt kaugelearenenud või metastaatiline NSCLC sai repotrektiniibi. Patsiendid jäeti välja, kui neil oli anamneesis interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD); ravimitega seotud pneumoniit; märkimisväärne, kontrollimatu, aktiivne südame-veresoonkonna haigus; või pikenenud QTc-intervall. Repotrektiniibi manustati suukaudselt 160 mg üks kord päevas 14 päeva jooksul, seejärel suurendati annust 160 mg-ni kaks korda päevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Peamised efektiivsuse tulemused olid üldine ravivastuse määr (ORR) ja ravivastuse kestus (DOR) ning tõhususe populatsioonis oli 71 varem TKI-d mittesaanud patsienti ja 56 patsienti, kes said varem ühe ROS1 TKI. Kinnitatud ORR oli 79% (95% CI: 68, 88) ja DOR 34,1 kuud 71 varem TKI-d mittesaanud patsiendil ning 56 patsiendil, kes said varem ühe ROS1 TKI, oli kinnitatud ORR 38% (95). % CI: 25, 52) ja DOR 14,8 kuud.

Ravi kiirendatud heakskiitmine NTRK -positiivsete tahkete kasvajate määramine põhines TRIDENT-1 andmetel 88 täiskasvanu kohta, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud või metastaasid. NTRK geenifusioonpositiivsed tahked kasvajad, kes olid saanud eelnevalt TKI (n = 48) või ei olnud varem TKI-d saanud (n = 40). Sümptomaatiliste ajumetastaasidega patsiendid jäeti välja. Osalejad said repotrektiniibi 160 mg suu kaudu üks kord päevas 14 päeva jooksul, seejärel suurendati annust 160 mg-ni kaks korda päevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid ORR ja DOR. Varem TKI-d mittesaanud patsientidel (keskmine jälgimisperiood 17,8 kuud) oli kinnitatud ORR 58% (95% CI: 41, 73); 15% patsientidest koges täielikku ja 43% osalist ravivastust. Keskmine DOR ei olnud hinnatav (NE) (95% CI: NE, NE). Vastajate seas oli 83% vastused kestnud 12 kuud. Eelnevalt TKI-ga ravitud patsientidel (jälgimisperioodi mediaan 20,1 kuud) oli kinnitatud ORR 50% (95% CI: 35, 65); Nendest patsientidest 50%-l tekkis osaline ravivastus. Keskmine DOR oli 9,9 kuud (95% CI: 7,4, 13). Ravile reageerinud patsientide hulgas oli 42% ravivastus ka 1 aasta pärast.

Farmakoloogia ja farmakokineetika ⁵ : Repotrektiniib ( JOONIS 3 ), pentaasatetratsükloheptaeen-14-oon, on protoonkogeense türosiinkinaasi (TK) inhibiitor. ROS1 ja tropomüosiini retseptorite TK-de TRKA, TRKB ja TRKC. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 14 päeva jooksul, mille tulemuseks on püsikontsentratsiooni maksimaalne kontsentratsioon 713 ng/ml ja AUC 7210 ng*h/ml. Selle biosaadavus on 45,7%, maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 2–3 tundi pärast ühekordse annuse 40–240 mg manustamist. Repotrektiniibi seonduvus plasmavalkudega on 95% ja jaotusruumala on 432 l. Metabolism toimub peamiselt CYP3A süsteemi kaudu, terminaalne poolväärtusaeg on 35,4 tundi. Eritumine toimub peamiselt väljaheitega (89%), minimaalne eritumine neerude kaudu (5%).

Kõrvaltoimed ja ravimite koostoimed ^5.6 : Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes (≥20%) olid kõhukinnisus, düsgeusia, lümfotsütopeenia, ataksia, kognitiivne düsfunktsioon, väsimus, perifeerne neuropaatia ja düspnoe. Kõige sagedasemad laboratoorsed kõrvalekalded (≥20%) olid hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja fosfaatide taseme langus ning kreatiinfosfokinaasi, gamma-glutamüültransferaasi, aspartaataminotransferaasi, alaniinaminotransferaasi, naatriumi, aluselise happelise fosfataasi, rahvusvahelise kaaliumi ja fosfaadi taseme tõus suhe. Seerumi glükoosisisaldus tõusis 26% patsientidest ja langes 20%.

Praeguseks ei ole repotrektiniibile vastunäidustusi. Hoiatused ja ettevaatusabinõud hõlmavad kesknärvisüsteemi reaktsioone, ILD/pneumoniiti, hepatotoksilisust, müalgiat koos kreatiini luumurdudega, fosfokinaasi taseme tõusu, hüperurikeemiat ja embrüo-lootetoksilisust. Repotrektiniib on CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) substraat ning CYP3A indutseerija. Seetõttu tuleks selle kasutamist vältida patsientidel, kes kasutavad praegu tugevaid või mõõdukaid CYP3A inhibiitoreid, P-gp inhibiitoreid, tugevaid või mõõdukaid CYP3A indutseerijaid või teatud CYP3A4 substraate, mille puhul minimaalsed kontsentratsioonimuutused võivad vähendada efektiivsust, nagu hormonaalsed rasestumisvastased vahendid.

Annustamine ja manustamine ⁵ : Repotrektiniibi turustatakse 40 mg ja 160 mg kapslitena. Soovitatav annus on 160 mg suu kaudu üks kord päevas koos toiduga või ilma 14 päeva jooksul, seejärel suurendatakse annust 160 mg-ni kaks korda päevas ja jätkatakse kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Enne repotrektiniibiga ravi alustamist tuleb tugevate ja mõõdukate CYP3A inhibiitorite kasutamine katkestada CYP3A inhibiitori eliminatsiooni poolväärtusajaks kolm kuni viis. Enne repotrektiniibiga ravi alustamist tuleb hinnata maksafunktsiooni teste ja kusihappe taset. Ravimi väljakirjutamise teave sisaldab soovitatud annustamismuudatusi repotrektiniibi kõrvaltoimete raviks.

Toripalimab-tpzi (Loqtorzi, Coherus)

Näidustused ja kliiniline profiil ⁷ : Toripalimab-tpzi on monoklonaalne antikeha (mAB), mis on näidustatud kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga metastaatilise või korduva lokaalselt kaugelearenenud nasofarüngeaalse kartsinoomi (NPC) esmavaliku raviks täiskasvanutel või ainsa ravimina korduva mitteopereeritava või retsidiveeruva raviga täiskasvanutel. metastaatiline NPC koos haiguse progresseerumisega plaatinat sisaldava keemiaravi ajal või pärast seda.

FDA heakskiit toripalimab-tpzi põhines JUPITER-02, randomiseeritud, mitmekeskuselise, ühe piirkonna, topeltpime, platseebokontrollitud uuringu ja POLARIS-02, avatud, mitmekeskuselise mitme kohordi uuringu tulemustel. JUPITER-02 hõlmas metastaatilise või korduva, lokaalselt kaugelearenenud NPC-ga patsiente, kes ei olnud saanud süsteemset keemiaravi korduva või metastaatilise haiguse tõttu, või korduva NPC-ga patsiente, kelle viimase kiiritusravi või keemiaravi annuse ja haiguse kordumise vaheline intervall oli ≥6 kuud. JUPITER-02 esmane tulemusnäitaja oli pimedate sõltumatute ülevaatuste komitee (BIRC) – hinnatud progresseerumisvaba elulemust (PFS) vastavalt vastuse hindamiskriteeriumidele tahkete kasvajate versioonis 1.1 (RECIST v1.1). Ravirühm sai toripalimab-tpzi 240 mg IV iga 3 nädala järel kombinatsioonis tsisplatiiniga 80 mg/m ² 1. päeval iga 3 nädala järel ja gemtsitabiini 100 mg/m ² 1. ja 8. päeval kuni kuus tsüklit, millele järgnes toripalimab-tpzi 240 mg üks kord iga 3 nädala järel. Platseeborühm sai sama raviskeemi, kus toripalimab-tpzi asendati platseeboga. Toripalimab-tpzi rühmas oli 49 sündmust (34%) ja PFS 11,7 kuud ning platseeborühmas 79 sündmust (55%) ja PFS 8 kuud (riskisuhe 0,52 [95% CI: 0,36, 0,74; P = 0,0003]). Üldine ravivastuse määr (ORR) oli toripalimab-tpzi rühmas 77% ja platseeborühmas 66%. P = 0,0353).

POLARIS-02 hõlmas 172 mitteopereeritava või metastaatilise NPC-ga patsienti, kes olid varem saanud plaatinapõhist keemiaravi korduva või metastaatilise NPC raviks või kellel haigus progresseerus 6 kuu jooksul pärast neoadjuvant-, adjuvant- või lõpliku keemiaravina manustatud plaatinapõhise keemiaravi lõpetamist. lokaalselt kaugelearenenud haiguse korral. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad olid kinnitatud ORR ja ravivastuse kestus (DOR), mida hinnati BIRC abil, kasutades RECIST v1.1. Patsiendid said toripalimab-tpzi 3 mg/kg IV iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni RECIST v1.1 või vastuvõetamatu toksilisuseni. BIRC-ga hinnatud ORR oli 21% ja DOR 14,9 kuud.

Farmakoloogia ja farmakokineetika ⁷ : Toripalimab-tpzi on humaniseeritud mAB, mis seob ja inhibeerib T-rakkudel paiknevat programmeeritud rakusurma valgu 1 (PD-1) retseptorit, blokeerides PD-1 ligandide (PD-L1 ja PD-L2) seondumise ja stimuleerides seeläbi T- rakkude proliferatsioon ja tsütokiinide tootmine. See PD-1 raja antagonism põhjustab kasvajavastase immuunvastuse ja kasvaja kasvu vähenemise.

Toripalimab-tpzi annused 0,3 mg/kg kuni 10 mg/kg iga 2 nädala järel andsid tulemuseks mittelineaarsed kontsentratsioonid. Tasakaaluseisund saavutatakse 7. nädalaks, maksimaalne kontsentratsiooni keskmine akumulatsioonisuhe on 1,4 ja AUC 1,9. Püsiseisundi jaotusruumala oli 3,7 l. Metabolism toimub valkude kataboolsete radade kaudu, kus toripalimab-tpzi laguneb väiksemateks peptiidideks. Esimese annuse keskmine kliirens oli 14,9 ml/h ja püsiseisundi kliirens 9,5 ml/h. Esimese annuse keskmine poolväärtusaeg oli 10 päeva ja püsiseisundi keskmine poolväärtusaeg 18 päeva. Toripalimab-tpzi kasutamist mõõduka kuni raske maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Kõrvaltoimed ^7.8 : Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (20%), mis olid seotud toripalimab-tpzi kui monoteraapiaga, olid hüpotüreoidism, väsimus ja köha. Kõige levinumad laboratoorsed kõrvalekalded (20%) olid albumiini, kaltsiumi, fosfaadi, naatriumi, hemoglobiini ja lümfotsüütide vähenemine ning glükoosi, triglütseriidide, alaniinaminotransferaasi (ALT), aluselise fosfataasi (ALP) ja aspartaataminotransferaasi (AST) taseme tõus. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥20%), mis on seotud toripalimab-tpzi kasutamisega koos tsisplatiini ja gemtsitabiiniga, olid iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, söögiisu vähenemine, hüpotüreoidism, lööve, palavik, kõhulahtisus, perifeerne neuropaatia, köha, lihas-skeleti valu, ülemiste hingamisteede valu infektsioon, unetus, pearinglus ja halb enesetunne. Kõige sagedasemad laboratoorsed kõrvalekalded (20%) kombinatsioonis tsisplatiini ja gemtsitabiiniga olid hemoglobiini, neutrofiilide, lümfotsüütide, trombotsüütide, magneesiumi, naatriumi, albumiini, kaaliumi ja glükoosisisalduse vähenemine ning ALAT, ASAT, laktaatdehüdrogenaasi, ALP ja kreatiniini taseme tõus.

Praegu ei ole toripalimab-tpzi vastunäidustusi. Hoiatused ja ettevaatusabinõud hõlmavad raskeid ja surmaga lõppevaid immuunvahendatud kõrvaltoimeid, infusiooniga seotud reaktsioone, allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise tüsistusi ja embrüo-lootetoksilisust.

Annustamine ja manustamine ⁷ : Toripalimab-tpzi on saadaval 240 mg/6 ml (40 mg/ml) üheannuselise viaalina, mis on selge kuni kergelt opalestseeruv ja värvitu kuni kergelt kollakas. Esmavaliku NPC soovitatav annus on 240 mg IV iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuseni või kuni 24 kuud. Korduva NPC korral on soovitatav annus 3 mg/kg IV iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni. Toripalimab-tpzi annust ei soovitata muuta, kuid toripalimab-tpzi on soovitatav hoida raskete (3. raskusaste) immuunvahendatud kõrvaltoimete korral ja ravi jäädavalt katkestada eluohtlike (4. raskusaste) immuunvahendatud reaktsioonide, korduvate raskete ( 3. aste) immuunvahendatud reaktsioonid, mis nõuavad süsteemset immunosupressiivset ravi või võimetus vähendada prednisooni annust 10 mg-ni päevas (või samaväärsele tasemele) 12 nädala jooksul pärast steroidravi alustamist. Toripalimab-tpzi tuleb süstida 100 ml või 250 ml 0,9% naatriumkloriidi süstimiskotti (USP) ja manustada koos 0,2 um või 0,22 um reasfiltriga. Esimese annuse manustamine peaks kesta üle 60 minuti, järgnevaid annuseid vähendatakse 30 minutini, kui infusiooniga seotud reaktsioone ei täheldatud. Kui toripalimab-tpzi manustatakse keemiaraviga samal päeval, tuleb seda manustada enne keemiaravi.

VIITED

1. Truqap (capivasertib) tooteteave. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; november 2023.
2. Kapivasertiib: teave ravimi kohta. LexiDrugs. Ajakohane Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
3. Fruzaqla (fruquintiniibi) tooteteave. Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; november 2023.
4. Frukvintiniib: teave ravimite kohta. LexiDrugs. Ajakohane Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
5. Augtyro (repotrektiniibi) tooteteave. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; juuni 2024.
6. Repotrektiniib: teave ravimi kohta. LexiDrugs. Ajakohane Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
7. Loqtorzi (toripalimab-tpzi) tooteteave. Redwood City, CA: Coherus BioSciences, Inc; aprill 2024.
8. Toripalimab: teave ravimite kohta. LexiDrugs. Ajakohane Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.

Selles artiklis sisalduv sisu on mõeldud ainult informatiivsel eesmärgil. Sisu ei ole mõeldud professionaalsete nõuannete asendamiseks. Selles artiklis esitatud teabele tuginemine on ainult teie enda riisikol.