SGLT2 inhibiitorite uurimine südamepuudulikkuse korral
USA Pharm . 2023;48(3):45-48.
KOKKUVÕTE: Säilinud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkus (HFpEF) on krooniline haigus, mille levimus suureneb ja mis aitab kaasa südamepuudulikkuse üldisele esinemissagedusele. Naatriumglükoosi kaastransporter 2 inhibiitorid (SGLT2i) lisati südamepuudulikkuse juhistele suunatud meditsiinilises ravis vähendatud väljutusfraktsiooniga ja lisati edasiste uuringute põhjal HFpEF juhistesse. On tõestatud, et kogu klassi hõlmava toimena vähendab SGLT2i HFpEF-iga patsientide haiglaravi ja kardiovaskulaarsete surmajuhtumite arvu. Need tulemused annavad tunnistust SGLT2i kasutamise laienemisest südamepuudulikkusega patsientide säilinud väljutusfraktsiooni alamrühmas.
Südamepuudulikkus (HF) on üha levinum haigusseisund ja prognooside kohaselt mõjutab see aastaks 2030 enam kui 8 miljonit inimest, kes on vanemad kui 18 aastat. 1 Suremus südamepuudulikkusesse on märkimisväärne, praeguste farmakoloogiliste ravimeetodite eesmärk on sihiks võtta südamepuudulikkuse riskitegureid ja parandada ellujäämist; Siiski on üha uusi andmeid, mis viitavad sellele, et need ellujäämise paranemised 'võivad aja jooksul tasandada'. 1 Säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) HF levimus, mis on määratletud kui EF ≥50%, kasvab ja arvatakse, et see põhjustab HF üldist suurenemist. 1 HFpEF ja vähenenud väljutusfraktsiooniga HF (HFrEF) riskitegurid on vanem vanus, naised, hüpertensioon, rasvumine ja aneemia, kusjuures sellised tegurid nagu diabeet, südame isheemiatõbi, suitsetamine ja hüpertensioon aitavad kaasa üldisele südamepuudulikkuse riskile. 1 HFrEF-i juhistele suunatud ravi on hästi määratletud; lähenemine HFpEF-ile on aga vähem selge.
Toimemehhanism
Naatriumglükoosi kaastransporter 2 inhibiitorid (SGLT2i) lisati hiljuti ravijuhistesse, kuna HFpEF-iga patsientidel vähenes HF-i tõttu haiglaravi ja kardiovaskulaarne (CV) suremus. 2 Lisaks piisavale vererõhu kontrollile on SGLT2i ainus juhendis tunnustatud otsene ravi HFpEF-i suremuse vähendamiseks. Need ained toimivad, blokeerides SGLT2 valgu nefroni proksimaalses tuubulis, vähendades verre reabsorbeeritud glükoosi ja naatriumi hulka. See inhibeerimine põhjustab glükosuuriat ja sellest tulenevat natriureesi, mis lõpuks vähendab seerumi glükoosikontsentratsiooni. 3 Kuigi nende ravimitega saavutatud antihüperglükeemiline tulemus on oluline, on SGLT2i mitmeid kardioprotektiivseid toimeid tõestatud südamepuudulikkusega patsientidel sõltumata diabeedi olemasolust. Nende soodsate mõjude hulka kuuluvad vererõhu alanemine, natriurees ja diurees, südame energia metabolismi paranemine, põletike ennetamine, parem glükoosikontroll ja kaalulangus. 4 Välja on pakutud mitmeid võimalikke mehhanisme, mis on suunatud HF riskifaktoritele, et tekitada kardioprotektiivset toimet. Selles artiklis uuritakse tõendeid SGLT2i kasulikkusest HFpEF-iga patsientidel.
SGLT2i kardioprotektiivne toime HFrEF-is on tõestatud sõltumata diabeedi staatusest. Kardiovaskulaarsete ja neerude tulemused südamepuudulikkusega patsientidel (EMPEROR-vähendatud) ja dapagliflosiini uuringud südamepuudulikkuse ja vähenenud väljutusfraktsiooniga (DAPA-HF) patsientidel olid olulised SGLT2i kasutamise laiendamisel HFrEF-iga, kuid ilma diabeedita patsientidel. 5.6 Dapagliflosiin ja empagliflosiin näitasid mõlemad CV surma olulist vähenemist. 5.6 Lisaks vähendas empagliflosiin paremini südamepuudulikkuse tõttu haiglaravi ja dapagliflosiin vähendas südamepuudulikkuse halvenemise määra. 5.6 Need tulemused ajendasid SGLT2i lisamist HFrEF-i juhistesse esimese valiku ainetena, kellel on I klassi soovitused HFrEF-i C või D etapis. 2 See oli oluline täiendus HFrEF-ravile; uuringupopulatsioonide taustaomaduste tõttu ei saa aga tulemusi ekstrapoleerida HFpEF-i patsientidele.
Kuna need ained võeti HFrEF-ravis suures osas heaks, jäid HFpEF-i soovitused endiselt ebaselgeks. Püüdes hinnata SGLT2i HFpEF-i populatsioonides, on selle haiguse alamrühma tõhususe ja üldise kasu hindamiseks läbi viidud mitu randomiseeritud uuringut.
Juhuslikud katsed
Asjakohased kliinilised uuringud, milles hinnati SGLT2i tõendeid HFpEF-is, on näidatud TABEL 1 . EMPEROR-Preserved oli esimene SGLT2i proovikivi HF-i populatsioonis, mille vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) oli >40%. 7 Randomiseeritud topeltpimedas sündmustepõhises uuringus võrreldi 10 mg empagliflosiini platseeboga, hinnates südamepuudulikkuse tõttu südame-veresoonkonna haigustega seotud surmade või hospitaliseerimiste koondtulemust. Kokku 66,8% patsientidest oli EF ≥50% ja vähem kui pooltel (49%) uuringus osalejatest oli diabeet diagnoos. See uuring tõestas empagliflosiini paremust platseebost, kuna uuringurühmal oli kombineeritud esmase tulemuse suhteline risk 21% madalam (6,9 vs 8,7 sündmust 100 patsiendiaasta kohta; riskisuhe [HR], 0,79; 95% CI 0,69 -0,90; P <,001). Selle tulemuse põhjuseks oli 29% väiksem haiglaravi risk empagliflosiini rühmas (HR 0,71; 95% CI 0,60–0,83), kuna empagliflosiin üksi ei vähendanud oluliselt CV-surmade arvu. Empagliflosiinist saadav kasu selles populatsioonis soodustab SGLT2i kasutamist HFpEF-iga patsientidel. 7
HF-i sümptomeid ja füüsilisi piiranguid hinnati PRESERVED-HF uuringus HFpEF-i populatsioonis, mis randomiseeriti dapagliflosiini või platseebo rühma. 8 Uuringus kasutati esmase huvipakkuva tulemusena Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku kliinilise kokkuvõtte (KCCQ-CS) skoori, mida mõõdeti 12. nädalal. Seda hinnati patsientide populatsioonis, kelle üldine keskmine EF oli 60% ja südamepuudulikkuse kestus umbes 3 aastat. KCCQ on rahvusvaheline standardküsimustik, mille täidavad patsiendid ja mis võimaldab arstidel mõõta südamepuudulikkuse mõju patsiendi tervislikule seisundile (sümptomid, funktsioon ja elukvaliteet). 9 Kliiniline koondskoor on füüsilise piirangu ja kogusümptomite täpsem keskmine. 9 Igale domeenile antakse skoor 0 kuni 100, kus 0 on halvim ja 100 on parim seisund ning kliiniliselt oluline paranemine on kasv ≥5 punkti võrra. 9 10 mg dapagliflosiin parandas KCCQ sümptomite üldskoori (KCCQ-TSS) üldisi sümptomeid (toime suurus 5,8 punkti; 95% CI 2,0–9,6, P = 0,003) ja füüsilisi piiranguid (KCCQ-PL toime suurus, 5,3 punkti () 95% CI 0,7–10,0, P = 0,026. Need tulemused olid järjepidevad kõigi uuringusse kaasatud patsientide puhul, sõltumata diabeedi staatusest. 8
Kanagliflosiin näitas sarnaselt südamepuudulikkusega patsientide (nii HFrEF kui ka HFpEF) elukvaliteedi olulist paranemist, näidates lisaks, et kasu võib ilmneda „juba 2 nädalat pärast ravi alustamist”. 10 Seda näitas uudne CHIEF-HF uuring, milles kasutati detsentraliseeritud kauguuringu ülesehitust, et hinnata KCCQ-TSS-i 12. nädalal patsientidel, kes randomiseeriti saama 100 mg kanagliflosiini või platseebot. Kanagliflosiini eelistas keskmine paranemine KCCQ-TSS skaalal 4,3 punkti võrra võrreldes platseeboga (95% CI 0,8–7,8; P = 0,016), parandades ka elukvaliteeti, füüsilisi piiranguid ja päevaste sammude koguskoori. Kuigi kliinilisi tulemusi ei hinnatud, tõestavad nii PRESERVED-HF kui ka CHIEF-HF SGLT2i kasulikkust patsiendi elustiili tulemustele. 10
Viimane uuring on dapagliflosiini südamepuudulikkuse ja kergelt vähenenud või säilinud väljutusfraktsiooniga (DELIVER) uuring, milles hinnati dapagliflosiini 10 mg päevas võrreldes platseeboga. üksteist Patsiendid olid vanuses 40 aastat või vanemad ja kaasati juhul, kui neil oli stabiliseerunud HF LVEF-iga >40%, struktuurse südamehaiguse tunnused, kõrgenenud natriureetilise peptiidi tase ja New York Heart Associationi (NYHA) II-IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkuse sümptomid. Uurijad hõlmasid ainulaadseid patsientide alarühmi, näiteks taastunud EF-ga patsiendid, kellel oli varem EF <40%, kui see oli uuringu alguses >40%. Patsiendid registreeriti nii ambulatoorselt kui ka HF-i tõttu haiglaravi ajal; siiski ei täpsustatud patsientide protsenti igas kategoorias. Keskmine LVEF empagliflosiini rühmas oli 54,0±8,6% ja platseeborühmas 54,3±8,9%. EF-de jaotus oli 33,7% patsientidest, kelle LVEF oli 41% kuni 49%, 36% EF-ga 50% kuni 59% ja 30,1% patsientidest, kelle EF oli ≥60%. Dapagliflosiini 10 mg ööpäevas või platseebot uuriti lisaks tavapärasele südamepuudulikkuse ravile, sealhulgas üle 70% patsientidest, kes said lingudiureetikumi või beetablokaatorit, ja teisi, kes said reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) blokaatorit või mineralokortikoidi retseptori antagonisti (MRA). ). Esmane tulemus oli HF-i või CV-surma süvenemine. Tulemused olid sarnased EMPEROR-Preservedi uuringuga, näidates dapagliflosiiniga HF-ga hospitaliseerimiste olulist 18% vähenemist (HR 0,82; 95% CI 0,73-0,92, P < 0,001) ja olulist erinevust kardiovaskulaarsete surmade osas ei esinenud. Patsientide alarühmas, kelle EF > 60%, olid kombineeritud esmase tulemuse tulemused üldtulemustega kooskõlas. Varasemad uuringud näitasid, et SGLT2i kasulikkus nõrgeneb, kui EF on >60%, seega annab DELIVER ainulaadseid tulemusi, mis viitavad sellele, et neid aineid saab veelgi ekstrapoleerida neile, kellel on kõrgem EF ja NYHA klassi II kuni IV sümptomid. 12 DELIVER tugevdas EMPEROR-Preservedi tulemusi ja toetas veelgi SGLT2i kasutamist HFpEF-i haiglaravi vähendamiseks. üksteist
Viidi läbi metaanalüüs, et hinnata SGLT2i esmast tulemust, mis on kokkuvõttes kulunud südamepuudulikkuse tõttu CV-surma või esimese haiglaravini. 12 EMPEROR-Preserved ja DELIVER tulemusi hinnati olulisteks uuringuteks HFpEF-iga patsientidel; autorid lisasid ka DAPA-HF, EMPEROR-Reduced ja SOLOIST-WHF, et suurendada võimsust erinevate kliiniliste lõpp-punktide hindamiseks. Enamikul patsientidest kõigis uuringutes esinesid NYHA II klassi sümptomid, nende algtaseme mediaan N-terminaalse (NT)-prohormooni BNP oli vahemikus 974 pg/ml kuni 1910 pg/mL ja minimaalne hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) 20 kuni 30 ml/min/1,73 m 2 . Uuringute EMPEROR-Preserved ja DELIVER tulemused vähendasid kombineeritud esmast tulemust, kusjuures tulemused olid kooskõlas nii kardiovaskulaarse surmani kuluva aja lühenemisega (HR 0,88; 95% CI 0,77–1,00) kui ka südamepuudulikkuse tõttu esimese haiglaraviga (HR 0,74; 95% CI 0,67). -0,83). Need andmed olid üldistatavad kõigi patsientide tausta ja alarühmade lõikes. Oluline on see, et EMPEROR-Preserved ja DELIVER koondtulemused näitavad, et eelised laienevad patsientidele, kelle LVEF on >60%, mida ei ole muude farmakoloogiliste võimaluste puhul tõestatud. 12
Kokkuvõttes vähenes metaanalüüsi viie uuringu põhjal kombineeritud esmane tulemusnäitaja märkimisväärselt, kusjuures 'SGLT2i suurim kasu võrreldes südamepuudulikkusega patsientide standardraviga [on] riski suhteline vähenemine 28%. HF-i tõttu haiglaravi. 12 See annab 28 patsiendi ravimiseks vajaliku arvu, et vältida üht CV-surma või HF-i tõttu haiglaravi. 12
Kahjulikud mõjud
Kõigi ülalnimetatud uuringute ajal olid üldised ja tõsised kõrvalnähud uuringuravimite ja platseeborühmade vahel sarnased. Tüsistusteta suguelundite ja kuseteede infektsioonide ning hüpotensiooni esinemissagedus oli EMPEROR-Preservedi uuringus suurem empagliflosiini kasutamisel, mis on kooskõlas SGLT2i varasemate leidudega. 7 SGLT2i kasutamisel ei suurenenud diabeetilise ketoatsidoosi, hüpoglükeemia ja alajäsemete amputatsiooni esinemissagedus. 7-9 Oluline on see, et SGLT2i ainete kasutamisel ei täheldatud uusi kõrvaltoimeid peale nende, mida varem leiti HFrEF-i uuringutes.
Ülaltoodud SGLT2i uuringute tulemused on esile kutsunud hiljutised muudatused AHA/ACC HF juhistes seoses HFpEF-i haldamisega. Juhiste uuendused annavad nüüd HFpEF-i SGLT2i-le 2a soovituse, mis on kõrgeim soovitusklass mis tahes ainele HFpEF-i raviks. 2 Teised HFpEF-i juhissoovitused hõlmavad diureetikume ülekoormuse ja sümptomite parandamiseks, samuti MRA-sid, angiotensiini retseptori blokaatoreid ja angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitoreid, et vähendada haiglaravi nendel, kellel on 'eriti spektri alumises otsas LVEF'. 2 Ülaltoodud farmakoloogilise ravi soovituste lisamine on HFpEF-i alamhulga puhul tohutu, kuna varem oli praktikutel selle populatsiooni kohta piiratud sündmustepõhised andmed.
SGLT2i kasutamine praktikas
Nende tõendite ja soovituste rakendamisel reaalses kasutuses tuleks arvesse võtta uuringupopulatsioonide patsientide omadusi. Nii EMPEROR-Preserved kui ka PRESERVED-HF uuringutes uuriti SGLT2i aineid lisaks tavapärasele HF-i juhistele suunatud ravile. Enamik patsiente kasutas ravi alguses RAAS-i aineid, beetablokaatoreid, lingudiureetikume ja statiine ning ligikaudu 30% patsientidest võttis uuringute alguses ka MRA-d. 7.8 See viitab sellele, et praktikas tuleks SGLT2i-d kasutada samaaegse ravina HF-i raviks kasutatava muu sobiva, juhistele suunatud meditsiinilise raviga. Nii diabeediga kui ka ilma, samuti patsiendid, kelle eGFR on <60 ml/min/m 2 , olid kõik patsientide populatsioonides esindatud, mis näitab, et SGLT2i eelised HFpEF-is on üldistatavad selle laia patsientide populatsiooni jaoks. 7.8 DELIVERi uuringus hinnati dapagliflosiini lisamist patsientidel, kes olid südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud. Kuigi esmase tulemuse tulemused olid kohaldatavad selle patsientide populatsiooni suhtes, ei olnud haiglas viibimise ajal alustamise aega määratletud, mistõttu on vaja tulevasi uuringuid, et hinnata SGLT2i kasutamist HFpEF-iga hospitaliseeritud patsientidel.
Kuigi kliinilised uuringud ei näidanud SGLT2i ja platseebo kõrvaltoimete erinevust, on SGLT2i kõrvaltoimeid teada. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüpovoleemia, hüpotensioon, äge neerukahjustus, kuseteede infektsioonid, urogenitaalsüsteemi seeninfektsioonid ja vähesed ketoatsidoosi juhtumid. 13 Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta ka SGLT2i annust, kui seda kasutatakse südamepuudulikkuse näidustuseks. Empagliflosiin 10 mg on seni ainus annus, mis on nii HFrEF-i kui ka HFpEF-i uuringutes tõestanud, et see on ohutu ja tõhus südamele kasulike mõjude tagamisel. 7 Dapagliflosiini soovitatakse ka 10 mg annusena südamepuudulikkusega patsientidele, kuigi see ei anna veel FDA-ga märgistatud näidustusi HFpEF-i jaoks. 13 CHIEF-HF uuringus leiti, et kanagliflosiini 100 mg ööpäevane annus parandas patsientidel südamepuudulikkuse sümptomeid, kuid ei hinnanud kasu ega ohutust suuremate annuste puhul, mida saab kasutada muude näidustuste korral. 10
Järeldus
SGLT2i on näidanud HFpEF-iga patsientidel südame-veresoonkonna haiguste surma ja HF-i tõttu hospitaliseerimiste arvu vähenemist. EMPEROR-Preservedi uuring aitas saavutada nende ainete esialgset kasutamist säilinud EF-ga patsientidel ja kaasamist juhistesse, samas kui DELIVER-uuring näitas, et kasu on üldistatav kogu klassi hõlmavaks toimeks. SGLT2i on soovitav ravivõimalus üha enam levinud haigusseisundi jaoks, millel varem oli vähe farmakoloogilisi võimalusi. SGLT2i eelised pakuvad ravivõimalust HFpEF-i patsientidele minimaalsete kõrvaltoimetega ja üldiselt olid nad hästi talutavad. Vaja on täiendavaid uuringuid HFpEF-iga patsientidega, et näidata CV-surma vähenemist nende ainete kasutamisel; Siiski on need üldiselt ohutud ja pakuvad HF-i korral mitmeid eeliseid, sõltumata LVEF-ist.
VIITED
1. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI jt. Südamehaiguste ja insuldi statistika – 2022. aasta värskendus: American Heart Associationi aruanne. Tiraaž . 2022;145:e153-e639.
2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D jt. 2022. aasta AHA/ACC/HFSA juhis südamepuudulikkuse haldamiseks: Ameerika Kardioloogiakolledži / Ameerika Südameassotsiatsiooni kliinilise praktika juhiste ühiskomitee aruanne. Tiraaž . 2022;145:e895-e1032.
3. Joshi SS, Singh T, Newby DE, Singh J. Naatrium-glükoosi kaastransporter 2 inhibiitorravi: toimemehhanismid südamepuudulikkuse korral. Süda . 2021;107:1032-1038.
4. Lopaschuk GD, Verma S. Naatriumglükoosi kaastransporter 2 (SGLT2) inhibiitorite kardiovaskulaarsete eeliste mehhanismid: kaasaegne ülevaade. JACC Basic Transl Sci . 2020;5(6):632–644.
5. Packer M, Anker SD, Butler J et al. Südame-veresoonkonna ja neerude tulemused empagliflosiiniga südamepuudulikkuse korral. N Engl J Med . 2020;383:1413-1424.
6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE jt. Dapagliflosiin südamepuudulikkuse ja vähenenud väljutusfraktsiooniga patsientidel. N Engl J Med . 2019;381:1995-2008.
7. Anker SD, Butler J, Filippatos G jt. Empagliflosiin südamepuudulikkuse korral säilinud väljutusfraktsiooniga. N Engl J Med . 2021;385:1451-1461.
8. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA jt. SGLT2 inhibiitor dapagliflosiin südamepuudulikkuse korral säilinud väljutusfraktsiooniga: mitmekeskuseline randomiseeritud uuring. Öö koos . 2021;27:1954-1960.
9. Spertus JA, Jones PG. Kansas City kardiomüopaatia küsimustiku lühiversiooni väljatöötamine ja valideerimine. Circ Cardiovasc Qual tulemused . 2015;8:469-476.
10. Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, et al. SGLT2 inhibiitor kanagliflosiin südamepuudulikkuse korral: CHIEF-HF kaug-, patsiendikeskne randomiseeritud uuring. Öö koos . 2022; 28:809-813.
11. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B jt. Dapagliflosiin südamepuudulikkuse korral kergelt vähenenud või säilinud väljutusfraktsiooniga. N Engl J Med . 2022;387:1089-1098.
12. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL jt. SGLT-2 inhibiitorid südamepuudulikkusega patsientidel: viie randomiseeritud kontrollitud uuringu põhjalik metaanalüüs. Lancet . 2022;400:757-767.
13. Dapagliflosiin. Lexi-narkootikumid. Hudson, OH: Lexicomp, 2022. http://online.lexi.com/. Updated August 25, 2022. Accessed August 30, 2022.
Selles artiklis sisalduv sisu on mõeldud ainult informatiivsel eesmärgil. Sisu ei ole mõeldud professionaalsete nõuannete asendamiseks. Selles artiklis esitatud teabele tuginemine on ainult teie enda riisikol.
