Põhiline >> RINNAVÄHK >> HER2-positiivse metastaatilise rinnavähi sihipärase ravi uurimine

HER2-positiivse metastaatilise rinnavähi sihipärase ravi uurimine

USA Pharm. 2022;47(10):34–39.

ABSTRAKTNE: Rinnavähk on üks kõige sagedamini diagnoositud vähktõbe naistel ja teine peamine vähiga seotud surma põhjus Ameerika Ühendriikides. Igal kaheksandal USA naisel diagnoositakse tema elu jooksul rinnavähk ja hinnanguliselt 6%-l algselt vähidiagnoosi saanud naistest on metastaatiline rinnavähk (MBC). Inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2-positiivne (HER2+) rinnavähk kipub olema agressiivsem kui muud tüüpi. HER2+ rinnavähk moodustab 15–20% kõigist rinnavähkidest. Kuigi HER2+ MBC on endiselt ravimatu, on mitmesuguste sihipäraste ravimeetodite väljatöötamine mõjutanud oluliselt patsientide ravi, aeglustades haiguse progresseerumist, parandades kliinilisi tulemusi ja pikendades üldist elulemust.

American Cancer Society (ACS) märgib, et kui nahavähid välja arvata, on rinnavähk Ameerika Ühendriikides naistel kõige sagedamini diagnoositud vähk, mis moodustab hinnanguliselt 30% kõigist uutest naiste vähijuhtudest aastas.¹ Lisaks on naise keskmine risk haigestuda rinnavähki oma elu jooksul 13%, mis on üks naine kaheksast.¹ Rinnavähk on USA naiste teine surmapõhjus (pärast kopsuvähki); kuid tänu edusammudele teadusuuringutes, varajasel avastamisel, diagnoosimisel ja kliinilisel sekkumisel suureneb ellujäämise määr.¹ USA-s on hinnanguliselt 6% naistest, kellel on algselt diagnoositud vähk, metastaatiline rinnavähk (MBC).^kaks MBC-ga naiste 5-aastane elulemus on 29%; meestel on see määr 22%.^kaks (Meeste rinnavähk moodustab 1% kõigist juhtudest.¹ ) ACS hindas, et 2022. aastal diagnoositakse naistel ligikaudu 287 850 uut invasiivse rinnavähi juhtu; diagnoositaks ligi 51 400 uut in situ duktaalse kartsinoomi juhtumit; ja ligikaudu 43 250 naist sureks rinnavähki.¹

Rinnavähi võib jagada kolmeks bioloogiliseks alatüübiks: 1) östrogeeniretseptorit (ER) ekspresseerivad vähirakud; 2) vähirakud, mis ekspresseerivad inimese epidermaalse kasvufaktori retseptorit 2 (HER2), ER ekspressiooniga või ilma; ja 3) vähirakud, mis ei ekspresseeri ER-i, progesterooni retseptorit (PR) või HER2 (st kolmiknegatiivsed). Kõik need alatüübid mõjutavad otseselt ravi valikut.^3.4

See artikkel keskendub HER2-positiivsele (HER2+) MBC-le ja sihipäraste ravimeetodite muutuvale rollile selle ravis ja juhtimises.

HER2+ MBC ülevaade

Transmembraanne glükoproteiin HER2, mis on türosiinkinaasi retseptorite epidermaalse kasvufaktori perekonna liige, ekspresseerub paljude kasvajavormide, sealhulgas rinna-, mao-, kopsu- ja kolorektaalvähi, pinnal.^5.6 On kaks diagnostilist testi, et teha kindlaks, kas rinnavähk on HER2+. Esimene meetod, immunohistokeemia (IHC), mõõdab retseptoreid. Kui IHC skoor on 3+, on vähk HER2+; kui skoor on 0 või 1, loetakse vähk HER2-negatiivseks; kui hindeks on 2+, on edasine hindamine ja testimine õigustatud.⁷ Teine meetod, in situ hübridisatsioon, mõõdab koopiate arvu HER2 geen. See test tehakse peamiselt siis, kui IHC skoor on ebaselge.⁷

HER2 on üleekspresseeritud ja/või suurenenud hinnanguliselt 15–20% agressiivse kasvajakäitumisega rinnavähkidest.^3,8,9 Kuigi HER2+ rinnavähk on ajalooliselt olnud korrelatsioonis agressiivse haiguse kulgu ja suurenenud riskiga süsteemsete ja aju metastaaside tekkeks, on ravimatu ja selle prognoos on halb, on HER2-le suunatud ravi paljulubav olemus oluliselt muutnud ravi ja oluliselt parandanud kliinilisi tulemusi. paljud HER2+ MBC-ga patsiendid.^10.11 HER2 positiivsus on aju metastaaside tekke riskitegur.¹² Rinnavähi metastaasid mõjutavad tavaliselt kopse, maksa, luid ja aju.¹³

Teadusuuringute edusammud on aidanud paremini mõista HER2 bioloogia rolli HER2+ MBC raviks ja juhtimiseks mõeldud sihipäraste ravimeetodite väljatöötamisel. Kuigi ravi ei ole võimalik, on sihipärased HER2-vastased ravid parandanud HER2+ MBC-ga patsientide haiguskontrolli ja üldist elulemust.¹⁴ Üldiselt hõlmavad HER2+ MBC-ravi esmased eesmärgid ravi kõrvalmõjude minimeerimist, oodatava eluea pikendamist haiguse progresseerumise aeglustamise kaudu ning sümptomite ja üldise tervisega seotud elukvaliteedi (HRQoL) parandamist. Raviplaan peab olema kohandatud patsiendi vajadustele.

HER2-le suunatud ravi

HER2+ MBC ravis on tehtud olulisi edusamme ja standardseks raviks on HER2-le suunatud ravi.^viisteist On täheldatud, et HER2-le suunatud ravimeetodite väljatöötamine on muutnud HER2+ varajase rinnavähi ja MBC loomulikku kulgu, vähendades märkimisväärselt retsidiivide esinemissagedust ravi eesmärgil ravitavatel patsientidel ja pikendades metastaatilise haigusega patsientide elulemust.^15.16 HER2-le suunatud antagonistravi (mõnikord viidatud kui anti-HER2+ ravi ) hõlmavad HER2 antikehi, HER2 inhibiitoreid, HER2 konjugaate ja antikehade ravimite konjugaate. Viimase kahe aastakümne jooksul on nii varajases staadiumis rinnavähi kui ka MBC ravi alustalaks olnud HER2 retseptorite sihtimine humaniseeritud monoklonaalse antikeha (mAb) trastuzumabiga, koos adjuvant-endokriinraviga või ilma, kombinatsioonis keemiaraviga.¹⁷

FDA on heaks kiitnud mitmed HER2-le suunatud ravimeetodid HER2+ MBC jaoks (trastuzumab/trastuzumab biosimilars, pertuzumab, lapatiniib, neratiniib, ado-trastuzumab emtansiin, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, margetuximabcaticmni). uuritud kliinilistes uuringutes.⁵ HER2-le suunatud ravi manustatakse sageli koos keemiaraviga; siiski võib seda kasutada üksi või kombinatsioonis endokriinse raviga. Vaata TABEL 1 .^18-26

Hiljuti heakskiidetud fikseeritud annusega kombinatsioonid

2019. aasta veebruaris kiitis FDA heaks trastuzumabi ja hüaluronidaasi-oyski fikseeritud annuse kombinatsiooni (FDC).²⁷ Seda uudset ainet, mis on saadaval kasutusvalmis üheannuselise ravimvormina, manustatakse subkutaanselt ja selle annus erineb IV trastuzumabi toodetest. See on heaks kiidetud HER2+ varajase rinnavähiga (sõlme-positiivne või sõlmenegatiivne [ER/PR-negatiivne või ühe kõrge riskiga tunnusega]) valitud patsientide raviks kombinatsioonis keemiaraviga ja HER2+ MBC-ga patsientide raviks kombinatsioonis paklitakseeliga või üksi neil, kes on saanud metastaatilise haiguse raviks üht või mitut keemiaravi.²⁷ Soovitatav annus on 600 mg trastuzumabi ja 10 000 ühikut hüaluronidaasi subkutaanselt 2–5 minuti jooksul üks kord iga 3 nädala järel. Oluline on märkida, et see aine ei ole asendatav IV trastuzumabi ravimitega.²⁷ Kõige sagedasemad ravimi kõrvaltoimed MBC-ga patsientidel on palavik, külmavärinad, peavalu, infektsioon, südame paispuudulikkus, unetus, köha ja lööve.²⁷

2020. aasta juunis kiitis FDA heaks SC pertuzumabi ja trastuzumabi koos hüaluronidaasiga FDC kasutamiseks koos IV keemiaraviga varajase rinnavähi ja HER2+ MBC raviks.²⁸ See heakskiit tähistab esimest korda, kui kaks monokloonset antikeha kombineeritakse manustamiseks ühe SC süstina. Manustamine toimub ainult reie piirkonnas. MBC korral tuleb seda uudset ainet manustada kombinatsioonis dotsetakseeli IV infusiooniga iga 3 nädala järel. MBC-ga patsientidel olid pertusumabi kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga kõige sagedasemad kõrvaltoimed (>30%) kõhulahtisus, iiveldus, alopeetsia, neutropeenia, väsimus, lööve ja perifeerne neuropaatia.²⁸

Kliinilise praktika juhised

Patsiendi vajadustele kohandatud asjakohaste kliiniliste soovituste andmiseks on hädavajalik, et apteekrid oleksid kursis HER2+ MBC kõige ajakohasemate juhistega.

Ameerika kliinilise onkoloogia ühingu (ACSO) andmetel on HER2-le suunatud ravi soovitatav HER2+ MBC-ga patsientidele, välja arvatud need, kellel on kliiniline kongestiivne südamepuudulikkus või oluliselt vähenenud vasaku vatsakese väljutusfraktsioon; arst peab neid patsiente hindama, et teha kindlaks ravi sobivus.²⁹

2022. aasta mais andis ASCO välja oma kliinilise praktika juhiste värskendused HER2+ MBC-ga patsientide raviks, kellel on ka aju metastaasid.¹² Ekspertkomisjon soovitab, et aju metastaasidega patsiendid saaksid vajaduse korral sobivat kohalikku ravi ja süsteemset ravi. Seoses ravimteraapiaga märgitakse juhistes järgmist¹² :
• Kui süsteemne haigus ei ole ajumetastaaside diagnoosimise ajal progresseeruv, ei tohi süsteemset ravi patsiendi praegusest HER2-le suunatud raviskeemist üle viia.
• Kui süsteemne haigus on aju metastaaside diagnoosimise ajal progresseeruv, tuleb pakkuda HER2-le suunatud ravi vastavalt HER2+ MBC ravi algoritmidele.
• Tukatiniibi pluss kapetsitabiini pluss trastuzumabiga HER2CLIMB-ravi võib pakkuda HER2+ MBC-ga patsientidele, kellel on ajumetastaasid ilma sümptomaatilise massiefektita ja kelle haigus on progresseerunud ühe või mitme HER2-suunalise metastaatilise haiguse raviga. Kui neid aineid kasutatakse, võib kohalikku ravi edasi lükata kuni intrakraniaalse progresseerumise kliinilise kinnituseni.
• Tukatiniibi pluss kapetsitabiini ja trastuzumabi kombinatsiooni HER2CLIMB võib pakkuda patsientidele, kellel on pärast lokaalset ravi või intrakraniaalse haiguse progresseerumist stabiilsed ajumetastaasid, lisaks uuendatud süsteemse ravi juhendi soovituses trastuzumabderukstekaani teise valiku ravina.

ASCO värskendas ka juhiseid HER2+ MBC raviks, mis on metastaseerunud muudesse kehaosadesse peale aju. Patsient ja arst peaksid selle protsessi käigus tegema ühiseid otsuseid, arutama plusse ja miinuseid, samuti erinevusi raviskeemi, -tee, ravi kestuse, toksilisuse jms osas.²⁹

Värskendatud soovituste kokkuvõte sisaldab järgmist²⁹ :
• Esmavaliku ravis tuleb kasutada trastuzumabi, pertusumabi ja taksaani, välja arvatud juhul, kui esineb vastunäidustusi.
• Optimaalne keemiaravi ajavahemik on vähemalt 4–6 kuud või kuni maksimaalse ravivastuse saavutamiseni, olenevalt toksilisusest ja progresseerumise puudumisest. HER2-le suunatud ravi võib jätkuda kuni progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.
• Kui patsiendi HER2+ kaugelearenenud rinnavähk progresseerub esimese rea HER2-sihtravi ajal või pärast seda ja patsient ei ole saanud trastuzumabderukstekaani (T-Dxd), tuleks teise valiku ravina soovitada T-Dxd.
• Kui patsiendi HER2+ kaugelearenenud rinnavähk on 2. rea või kõrgema HER2-sihtravi ajal või pärast seda kaugele arenenud ning patsient on juba saanud pertusumabi ja T-Dxd, peaks arst soovitama 3. rea või kõrgemat HER2-sihtravi. (Kui patsient ei ole veel pertusumabi saanud, võib arst seda soovitada.)
• ASCO teatab, et otseste uuringute puudumise tõttu on ebapiisavad kliinilised tõendid, mis toetaksid ühe raviskeemi eelistamist teisele. Patsientidele, kes on juba saanud trastuzumabemtansiini ja pertusumabi, on 3. rea ja kõrgema ravi soovitused järgmised: tukatiniib koos kapetsitabiini ja trastuzumabiga, T-Dxd (kui ei ole varem saanud), neratiniib koos kapetsitabiiniga, lapatiniib koos kapetsitabiini või trastuzumabiga, muud kombinatsioonid trastuzumabiga ja hormonaalset ravi, kui vastunäidustusi ei ole.²⁹

Värskendatud ASCO juhiste kohta lisateabe saamiseks vaadake www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.

Hiljuti uuendas riiklik terviklik vähivõrgustik (NCCN) oma rinnavähi kliinilise praktika juhiseid vastavalt vähitüübile.³⁰ Soovitatav on mitu erinevat keemiaravi režiimi; kõik meetodid peaksid hõlmama trastuzumabi koos pertusumabiga või ilma, et sihtida HER2+ kasvajarakke. Lisateabe saamiseks vaadake NCCN-i praegusi rinnavähi juhiseid.³⁰

Arenevad teraapiad

2022. aasta juulis võttis FDA läbivaatamiseks vastu [vic-]trastuzumab-duokarmasiini (SYD985) bioloogilise litsentsi taotluse (SYD985) HER2+ mitteopereeritava lokaalselt kaugelearenenud rinnavähi või MBC-ga patsientide raviks. Tootja sai retseptiravimite kasutajatasu seaduse jõustumiskuupäeva 12. mail 2023. 2018. aasta jaanuaris andis FDA sellele ainele kiirnimetuse, tuginedes paljutõotavatele tulemustele I faasi andmetest, mis hõlmasid tugevalt eelravitud viimase rea HER2+ MBC patsiente (kliiniline prooviversioon NCT02277717). BLA aktsepteerimine põhines III faasi TULIP mitmekeskuselise avatud randomiseeritud kliinilise uuringu andmetel (NCT03262935), milles [vic-]trastuzumab duokarmasiin näitas statistiliselt olulist progresseerumisvaba elulemuse (PFS) paranemist – 2,1 kuud. — üle arsti valitud ravi.³¹

2022. aasta ASCO aastakoosolekul teatasid teadlased, et käimasolev III faasi HER2CLIMB-05 uuring (NCT05132582) uurib tukatiniibi manustamist ning esmavaliku standardset hooldusravi trastuzumabi ja pertuzumabiga, et määrata tukatiniibi PFS-i ja pikendamise võimet. säilitada HRQoL HER2+ MBC-ga patsientidel.³²

Järeldus

Isegi kui HER2-le suunatud ravimeetodite rolli mõistmine HER2+ MBC ravis on edenenud, on varajane avastamine endiselt ülioluline, et kliinilisel sekkumisel oleks parem võimalus haiguse progresseerumist aeglustada ja elulemust pikendada. Apteekrid võivad olla abiks patsientide nõustamisel ravi ootuste, võimalike kõrvaltoimete ja nende kõrvaltoimete soovitatavate ravistrateegiate ning arsti poole pöördumise osas; Samuti saavad nad ravi ajal üle vaadata seireparameetrid ja pakkuda toetusravi algatusi, et parandada patsientide HRQoL-i.

Kõigis praktikas on mitmeid viise, kuidas apteekrid võivad olla HER2+ MBC-ga või selle riskiga naistele põhiline haridusressurss, sealhulgas rutiinsete mammograafia sõeluuringute ja igakuise rindade enesekontrolli julgustamine; aidata patsientidel mõista muudetavaid ja muutmatuid riskitegureid; ja julgustades neid oma tervishoiuteenuse osutajaga neid tegureid arutama. Farmatseudid saavad anda patsientidele teavet ka erinevate patsientide tugiteenuste ja kulude kokkuhoiu programmide kohta, mida pakuvad paljude HER2-le suunatud ravimeetodite tootjad, ning suunata neid vähiraviga tegelevate organisatsioonide pakutavatele patsiendihariduse ressurssidele. teadlikkust. NCCN-i veebisait sisaldab väärtuslikku patsiendiressurssi MBC kohta.⁷ Kõik need ressursid on hindamatu väärtusega patsientidele, kellel on HER2+ MBC või kellel on risk selle tekkeks.

VIITED

1. Ameerika Vähiliit. Rinnavähi põhistatistika: kui levinud on rinnavähk? www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed July 28, 2022.
2. Cancer.Net. Rinnavähk - metastaatiline: statistika. www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics. Accessed July 28, 2022.
3. Yersal O, Barutca S. Rinnavähi bioloogilised alatüübid: prognostilised ja terapeutilised mõjud. Maailma J Clin Oncol . 2014;5(3):412-424.
4. Dai X, Li T, Bai Z jt. Rinnavähi sisemise alatüübi klassifikatsioon, kliiniline kasutamine ja tulevikusuundumused. Am J Cancer Res . 2015;5(10):2929-2943.
5. Albagoush SA, Limaiem F. HER2. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2022 jaanuar.
6. Iqbal N, Iqbal N. Inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2) vähi korral: üleekspressioon ja terapeutilised tagajärjed. Mol Biol Int . 2014;2014:852748.
7. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN-i juhised patsientidele: metastaatiline rinnavähk. www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf. Accessed July 28,2022.
8. Martínez-Sáez O, Prat A. HER2-positiivse metastaatilise rinnavähi praegune ja tulevane ravi. JCO Oncol Pract . 2021;17(10):594-604.
9. Mitsogianni M, Trontzas IP, Gomatou G jt. Metastaatilise her2-positiivse rinnavähi muutuv ravi. Oncol Lett . 2021; 21(4):287.
10. Ameerika Vähiliit. Rinnavähi HER2 staatus. www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed July 28, 2022.
11. Exman P, Tolaney SM. HER2-positiivne metastaatiline rinnavähk: põhjalik ülevaade. Clin Adv Hematol Oncol . 2021;19(1):40–50.
12. Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU jt. Inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2-positiivse rinnavähi ja aju metastaaside juhtimine: ASCO juhiste värskendus. J Clin Oncol . 2022;40(23):2636-2655.
13. Al-Mahmood S, Sapiezynski J, Garbuzenko OB, Minko T. Metastaatiline ja kolmiknegatiivne rinnavähk: väljakutsed ja ravivõimalused. Drug Deliv Transl Res . 2018;8(5):1483-1507.
14. Zhu X, Verma S. Her2-positiivse metastaatilise rinnavähi sihipärane ravi: kirjanduse ülevaade. Curr Oncol . 2015;22 (suppl 1):S19-S28.
15. Nader-Marta G, Martins-Branco D, de Azambuja E. Kuidas me ravime metastaatilise HER2-positiivse rinnavähiga patsiente. ESMO avatud . 2022;7(1):100343.
16. Bradley R, Braybrooke J, Gray R et al. Trastuzumab varajases staadiumis HER2-positiivse rinnavähi korral: 13 864 naise metaanalüüs seitsmes randomiseeritud uuringus. Lancet Oncol . 2021;22(8):1139-1150.
17. Bredin P, Walshe JM, Denduluri N. Metastaatilise HER2-positiivse rinnavähi süsteemne ravi. Semin Oncol . 2020;47(5):259–269.
18. Herceptin (trastuzumab) pakendi infoleht. Lõuna-San Francisco, CA: Genentech, Inc; veebruar 2021.
19. Perjeta (pertuzumab) pakendi infoleht. Lõuna-San Francisco, CA: Genentech, Inc; veebruar 2021.
20. Tykerb (lapatiniib) pakendi infoleht. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; märts 2022.
21. Nerlynxi (neratiniib) pakendi infoleht. Los Angeles, CA: Puma Biotechnology, Inc; märts 2022.
22. Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) pakendi infoleht. Lõuna-San Francisco, CA: Genentech, Inc; veebruar 2022.
23. FDA. FDA kiidab fam-trastuzumab deruxtecan-nxki heaks mitteopereeritava või metastaatilise HER2-positiivse rinnavähi jaoks. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer. Accessed July 28, 2022.
24. AstraZeneca. Enhertu on USA-s heaks kiidetud HER2-positiivse metastaatilise rinnavähiga patsientidele, keda raviti eelneva HER2-vastase raviskeemi alusel. www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-us-for-2l-her2-positive-breast-cancer.html#!. Accessed July 28,2022.
25. Margenza (margetuksimab-cmkb) pakendi infoleht. Rockville, MD: MacroGenics, Inc; detsember 2020.
26. Tukysa (tukatiniib) pakendi infoleht. Bothell, WA: Seagen Inc; veebruar 2022.
27. Herceptin Hylecta (trastuzumab ja hüaluronidaas-oysk). Lõuna-San Francisco, CA: Genentech, Inc; veebruar 2019.
28. Phesgo (pertuzumab, trastuzumab ja hüaluronidaas-zzxf) pakendi infoleht. Lõuna-San Francisco, CA: Genentech, Inc; juuni 2020.
29. Giordano SH, Franzoi MA, Temin S jt. Inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2-positiivse rinnavähi süsteemne ravi: ASCO juhiste värskendus. J Clin Oncol . 2022;40(23):2612-2635.
30. NCCN. NCCN kliinilise praktika juhised onkoloogias (NCCN Guidelines®). Rinnavähk. Versioon 4.2022. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 28, 2022.
31. Byondis. FDA aktsepteerib Byondise bioloogilise litsentsi taotlust [vic-]trastuzumab duokarmasiini (SYD985) jaoks HER2-positiivse metastaatilise rinnavähi korral. www.byondis.com/media/press-releases/fda-accepts-byondis-biologics-license-application-for-vic-trastuzumab-duocarmazine-syd985-in-her2-positive-metastatic-breast-cancer. Accessed August 1, 2022.
32. Hamiltoni EP, O’Sullivan CC, Martin M jt. Tukatiniibi või platseebo 3. faasi uuring kombinatsioonis trastuzumabi ja pertuzumabiga HER2+ metastaatilise rinnavähi säilitusravina (HER2CLIMB-05, uuring pooleli) [abstraktne]. J Clin Oncol . 2022;40 (suppl 16):TPS1108.

Selles artiklis sisalduv sisu on mõeldud ainult informatiivsel eesmärgil. Sisu ei ole mõeldud professionaalsete nõuannete asendamiseks. Selles artiklis esitatud teabele tuginemine on ainult teie enda riisikol.