Antipsühhootikumid autistlike noorte ärrituvuse raviks
USA Pharm. 2025;50(1):13-22.
KOKKUVÕTE: Kuigi arengu- ja käitumisteraapiad on autismispektri häire (ASD) peamised ravimeetodid, kasutatakse mõnikord psühhotroopseid ravimeid, eriti antipsühhootilisi ravimeid, et ravida kaasuvaid haigusi, nagu ärrituvus. Risperidoon ja aripiprasool, mis on FDA heaks kiidetud ASD-ga noorte ärrituvuse raviks, on näidanud tõhusust, mida toetavad arvukad ülevaated ja uuringud. Esimese põlvkonna antipsühhootikumide, nagu haloperidool ja loksapiin, kasutamine väljaspool märgistust on vähem levinud nende ainete ebasoodsamate kõrvaltoimete profiilide tõttu; neid võidakse siiski kaaluda, kui uuemad võimalused patsiendile ei sobi. Tõhus professionaalidevaheline psühhotroopsete ravimite juhtimine ASD-ga lastel hõlmab hoolikat ravimite valikut ja jälgimist, pere/hooldaja koolitust ja järgimise strateegiaid. Apteekrite kaasamine kõigis neis valdkondades on hädavajalik.
Arengu- ja käitumisteraapiad on peamised ravimeetodid autismispektri häirega (ASD) noorte sotsiaalse suhtluse, suhtlemise ja korduva käitumise põhihäirete kõrvaldamiseks. 1 Kui aga käitumuslik sekkumine on olulise ärrituvuse ohjamiseks ebapiisav – eriti kui enesevigastamine on oht – on farmakoteraapia antipsühhootikumidega mõistlik valik. ASD-le ei ole praegu ravimit ja ravimeid kasutatakse peamiselt seotud sümptomite leevendamiseks, kuna nende ainete võime põhisümptomeid parandada on endiselt tõestamata. 2
Umbes poolele ASD-ga lastest määratakse ravimeid, et hallata kaasuvaid emotsionaalseid ja käitumuslikke sümptomeid. Seetõttu on psühhotroopsete ravimite kasutamine ASD-ga lastel oluliselt sagedasem (48,5%) kui ilma selleta lastel (7,7%). 1 Antipsühhootikumid on ASD-ga seotud käitumise jaoks teine kõige sagedamini välja kirjutatud psühhotroopsete ravimite klass (kõige levinumad on tähelepanupuudulikkuse/hüperaktiivsuse häirete jaoks kasutatavad stimulandid). Selles artiklis uuritakse esimese põlvkonna (tüüpiliste) ja teise põlvkonna (ebatüüpiliste) antipsühhootikumide kasutamist, mis on ette nähtud autistlike laste ja noorukite ärrituvuse raviks.
Ärrituvus
Termin emotsioonide reguleerimise häired kirjeldab, kui inimesel on raskusi negatiivsete emotsioonide (nt hirmu, kurbuse ja viha) intensiivsuse ja kestusega juhtida. Autistlikel lastel ja noorukitel ilmnevad need sisemised võitlused sageli väliselt käitumisena, nagu ärrituvus, agressiivsus, vältimine, jonnihood ja enesevigastamine, millel võib olla oluline mõju lapse peredele ja hooldajatele. 2 Ärrituvus, mida tavaliselt täheldatakse viha, frustratsiooni ja stressi puhangutena (koos agressiooniga või ilma), on autistlikel noortel sageli hallatav nii farmakoloogiliselt kui ka mittefarmakoloogiliselt. 3 Ravi algab tavaliselt võimalike vallandajate tuvastamisega ning käitumuslike ja keskkonnaalaste sekkumiste rakendamisega, et vähendada episoodide sagedust ja intensiivsust. 4 Täiendavad mittefarmakoloogilised strateegiad ärrituvuse juhtimiseks, mida vanemad või hooldajad saavad kasutada, hõlmavad lapse majutamist; keskkonna muutmine; struktuuri, rutiinide ja tegevuste pakkumine; järelevalve ja järelevalve; igapäevaste ülesannete mittetäitmisega tegelemine; probleemse käitumise käsitlemine; hädade juhtimine; ohutuse säilitamine; ning analüüsimine ja planeerimine. 4.5
Kui need mittefarmakoloogilised strateegiad on ebapiisavad ja muid seotud haigusseisundeid on ravitud, võib sobivaks järgmiseks sammuks olla medikamentoosse ravi alustamine. FDA on heaks kiitnud kaks atüüpilist antipsühhootikumi – risperidoon (2006) ja aripiprasool (2009) – ASD-ga laste ärrituvuse, sealhulgas jonnihoogude ja agressiivse käitumise raviks. 6.7 Suukaudne risperidoon on heaks kiidetud kasutamiseks autistliku häirega lastel ja noorukitel vanuses 5–16 aastat ning see käsitleb selliseid sümptomeid nagu kiired meeleolumuutused, agressiivsus, tujuhood ja tahtlik enesevigastus. 8 Samamoodi on suukaudne aripiprasool heaks kiidetud kasutamiseks autistlike häiretega lastel ja noorukitel vanuses 6–17 aastat. 9 Nende ravimite tõhusust toetavad Cochrane'i ülevaated ja Tervishoiuuuringute ja Kvaliteedi Agentuuri 2017. aasta võrdlev tõhususe ülevaade. 3
Ravi ebatüüpiliste antipsühhootikumidega
Risperidoon: Risperidoon, tugev 2. tüüpi dopamiini antagonist (D 2 ) ja serotoniini (5-HT 2A ) retseptorid, on üks enim uuritud ravimeid ASD raviks. 4,6,10 Arvukad uuringud, sealhulgas randomiseeritud kontrollitud uuringud, on järjekindlalt näidanud risperidooni efektiivsust, ohutust ja talutavust autistlike patsientide ärrituvuse, agressiivsuse, hüperaktiivsuse ja võimalik, et korduva käitumise ravimisel. 6.10 Pediaatrilistel patsientidel on tüüpilised kehakaalul põhinevad ööpäevased annused vahemikus 0,5 mg kuni 3 mg, kliinilised uuringud on näidanud efektiivseid annuseid vahemikus 5 mg kuni 7,5 mg päevas. TABEL 1 ). 3.8 Kuigi risperidoon parandab tõhusalt sümptomeid, on see seotud keskmise kaalutõusuga üle 11 naela ja metaboolse sündroomi suurenenud riskiga, mis on suuresti tingitud söögiisu suurenemisest. 6 Teiste sagedaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüperprolaktineemia, mis põhjustab selliseid haigusi nagu galaktorröa ja günekomastia, kusjuures sedatsiooni esineb harvemini. 10 Siiski peetakse risperidooni kõrvaltoimete profiili üldiselt autistlike patsientide jaoks vastuvõetavaks, kusjuures neuroloogilised kõrvaltoimed on suhteliselt haruldased, kuigi ägedaid ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid (EPS) võib siiski esineda. 6.10 Kuigi need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini risperidooni kui teiste teise põlvkonna antipsühhootikumide kasutamisel, on nende esinemissagedus oluliselt väiksem kui esimese põlvkonna analoogidega. 10 Lõpuks on puudulikud tõendid selle kohta, et lisateraapiad meeldivad N -atsetüültsüsteiin, memantiin, pioglitasoon ja alfa-agonistid võivad tugevdada risperidooni positiivset toimet ASD käitumissümptomite vähendamisel, eriti erutuse düsregulatsiooniga lastel. 4.10
Aripiprasool: Aripiprasool toimib D-s agonisti, osalise agonisti või antagonistina 2 retseptorid, olenevalt neuraalsest rajast ja dopamiini aktiivsusest. 4.10 See ainulaadne mehhanism võimaldab tal toimida antagonistina hüperdopamiinergilistes piirkondades ja agonistina hüpodopamiinergilistes piirkondades. 6.10 See toimib ka 5-HT osalise agonistina 1A ja 5-HT 2C retseptorid ja 5-HT antagonist 2B retseptorid. 4,6,9 Mitmed avatud uuringud ja kliinilised uuringud on näidanud aripiprasooli ohutust, soodsat talutavust ja efektiivsust hüperaktiivsuse ja ärrituvuse ravis 6–17-aastastel autistlikel lastel ja noorukitel. 6.10 Neid leide, mida toetavad nii lühi- kui ka pikaajalised tõendid, on tugevdanud järeluuringud ja sekundaarsed analüüsid, mis kinnitavad aripiprasoolravi püsivat kasu. 10 Aripiprasooli keskmine annus autistlikele noortele on vahemikus 5 mg kuni 15 mg päevas. 9 Sageli esinevad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel on väsimus, unisus, seedetrakti probleemid ja kehakaalu tõus, mis kipub olema vähem väljendunud ja areneb aeglasemalt kui risperidooni ja teiste antipsühhootikumide puhul. Tavaliselt teatatud kerged kõrvaltoimed on suurenenud söögiisu, rahustid ja agitatsioon ning EPS on suhteliselt haruldane. 10
Risperidoon versus aripiprasool: Aripiprasool ja risperidoon on ärrituvuse ravis võrdselt tõhusad, kuid aripiprasool toimib kiiremini, samas kui risperidoon on veidi tõhusam ja põhjustab rohkem kõrvaltoimeid. 6.10 Kuigi aripiprasooli pikaajaliste kõrvaltoimete profiil on sarnane risperidooni omaga, ei tõsta see oluliselt prolaktiini taset plasmas. Hüperprolaktineemia võib põhjustada günekomastiat ja luu demineraliseerumist. 4 Aripiprasoolile üleminek pärast risperidooni kasutamise katkestamist kõrvaltoimete tõttu osutus tõhusaks ja hästi talutavaks, pakkudes leevendust sellistele probleemidele nagu häiritud öine uni, hüperprolaktineemia ja liigne söögiisu. 10 Risperidooni ja aripiprasooli kasutamisega peavad kaasnema selgelt sõnastatud eesmärgid ning regulaarsed kasu- ja kõrvaltoimete hindamised, kusjuures enne psühhotroopsete ravimite kaalumist tuleb hinnata käitumuslikku ravi. 1.4 Tõhus praktika hõlmab ravimivastuse jälgimist mitme informaatoriga, kuna ASD-ga lapsed on üldiselt farmakoloogiliselt tundlikumad ja vähem prognoositava vastusega. 1
Esimese põlvkonna antipsühhootikumide väljakirjutamine märgistuseta
Lisaks risperidoonile ja aripiprasoolile on andmed teiste antipsühhootikumide efektiivsuse kohta ASD-ga laste ja noorukite ärrituvuse ravis piiratud. Enamiku ravimite puhul on tõendeid nende efektiivsuse kohta autistlike patsientide puhul, eriti lastel, vähe. Hoolimata käimasolevatest uuringutest ei ole ükski ravim ASD põhisümptomite ja psühhotroopsete väljakutsete puhul lõplikult tõhusaks osutunud, tõenäoliselt seetõttu, et haigusseisundit ümbritseva neurobioloogia mõistmine on piiratud. 3.7 Psühhotroopseid ravimeid, sealhulgas esimese põlvkonna antipsühhootikume, mida kasutatakse paljude ASD põhisümptomite raviks, kasutatakse sageli märgistuseta, kui seda peetakse sobivaks. Need ained leevendavad psühhoosi või maania, blokeerides D 2 haloperidooli ja loksapiiniga, kasutades seda mehhanismi autistlike patsientide ärrituvuse ja agressiivsuse vähendamiseks. 7,11,12 Esimese põlvkonna antipsühhootikumide toime avaldumine ASD-ga patsientidel võib siiski aega võtta ja annuse kiire suurendamine võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. 7 Alustades väikesest annusest ja suurendades seda järk-järgult, võib enamikul lastel minimeerida kõrvaltoimete esinemissagedust ja tõsidust. 10
Haloperidool: Haloperidool on tugeva toimega esimese põlvkonna antipsühhootikum, mida on uuritud alates 1960. aastatest ASD-ga noorte seas. Kuigi FDA pole spetsiaalselt autismi jaoks heaks kiidetud, on see heaks kiidetud mittepsühhootiliste käitumishäirete raviks plahvatusliku ülierutuvusega lastel. 11 Paljud kliinilised uuringud on näidanud, et haloperidool vähendab tõhusalt hüperaktiivsust, korduvat käitumist, sotsiaalset endassetõmbumist, agressiooni ja tujusid autismiga lastel ja noorukitel. 6.10 See on heaks kiidetud 3–12-aastastele patsientidele annuses 0,05–0,075 mg/kg päevas, jagatuna jagatud annusteks. 11
Haloperidooli peamine puudus on selle kõrvaltoimete profiil, mis ulatub kergetest mõjudest, nagu suukuivus ja sedatsioon, kuni raskete seisunditeni, nagu parkinsonism, äge düstoonia ja pahaloomuline neuroleptiline sündroom. 6 Varased uuringud haloperidooliga väikelastel näitasid hilinenud liigutuste riski, mis viis edasiste uuringute peatamiseni. 7 Haloperidooli ja teisi psühhotroopseid ravimeid määrati ASD raviks tavaliselt kuni 1990. aastateni, kuna nende kliiniline efektiivsus ja suhteliselt juhitavad kõrvaltoimed kaalusid üles ohutumate alternatiivide puudumise. 6.10 Uuemad uuringud näitavad, et haloperidool, millel on halvem kõrvaltoimete profiil ja suurenenud ravi katkestamise määr, on vähem efektiivne kui teise põlvkonna antipsühhootikumid. Otseses võrdluses on risperidoon osutunud haloperidoolist paremaks ASD-ga laste käitumissümptomite, impulsiivsuse, keeleoskuse ja sotsiaalse suhtluse ohjamisel. 5.9
Loksapiin: See 1980. aastatel välja töötatud esimese põlvkonna keskmise tugevusega antipsühhootikum oli mõeldud klosapiini toime jäljendamiseks, kõrvaldades samal ajal klosapiini molekulaarstruktuuriga seotud agranulotsütoosi riski. 7.10 Väikestes annustes 5–10 mg/päevas näis loksapiin ajuuuringutes sarnane atüüpilise antipsühhootikumiga, kuid see ei põhjusta kaalutõusu ja metaboolseid kõrvalnähte, mida tavaliselt seostatakse atüüpiliste antipsühhootikumidega. 7 Mõned avatud uuringud ja juhtumiaruanded, sealhulgas need, mis hõlmavad loksapiini, on näidanud, et esimese põlvkonna antipsühhootikumid vähendavad tõhusalt agressiivsust, tujupurskeid, hüperaktiivsust, korduvat käitumist, enesevigastusi ja sotsiaalset tagasitõmbumist. 7.10 Täpsemalt, kolm avatud uuringut, milles hinnati kokku 22 ASD-ga last, teatasid ärrituvuse ja probleemse käitumise vähenemisest pärast madala annusega loksapiiniravi. 10
Need esialgsed uuringud näitavad, et loksapiin võib olla paljutõotav alternatiiv risperidoonile ja aripiprasoolile ASD-ga noorukitel, eriti kui kaks viimast ravimit on vastunäidustatud, kuid selle efektiivsust ja ohutust lastel ja noorukitel tuleb kinnitada suuremate ja rangemate randomiseeritud kontrollitud uuringute kaudu. . Autistlikud lapsed on eriti vastuvõtlikud nii ägedale kui ka kroonilisele EPS-le, nagu akatiisia, äge düstoonia, parkinsonism ja tardiivdüskineesia, mis võivad ilmneda isegi väikese annuse või esimese põlvkonna antipsühhootikumide pikaajalise kasutamise korral. 7.10 Sellegipoolest võivad esimese põlvkonna antipsühhootikumid, nagu loksapiin, olla kasulikud teatud agressiivse või ärrituva käitumisega lastele ja noorukitele.
Apteekri roll multidistsiplinaarses meeskonnas
ASD-ga noored vajavad sageli ravimeeskonda, mis hõlmab mitut süsteemi (meditsiini-, kooli-, pere-, kogukonna- ja juriidiline), kus psühhiaatrid ja lastearstid määravad psühhotroopseid ravimeid kutsealadevaheliste koostöömeeskondade toel, et optimeerida nende eeliseid. 1 Kutsealadevahelise psühhotroopse ravi peamisteks komponentideks on ravimite valimine, perede ja hooldajate koolitamine, ravisoostumuse jälgimine ja farmakoloogilise reaktsiooni jälgimine ( TABEL 2 ).
Arvestades autistlike noorte ärrituvuse piiratud ravivõimalusi, saavad kliinilised apteekrid toetada väljakirjutajaid, optimeerides ravimite valikut ja pakkudes pidevat koolitust ravimite koostoimete kohta, mis käsitleb nende patsientide keerulisi meditsiinilisi vajadusi. 1 ASD-ga laste puhul on ülioluline hoolikalt analüüsida riske ja kasu, arutada plusse ja miinuseid, hinnata kaasuvaid haigusi ja jälgida kõrvaltoimeid, kuna need patsiendid saavad sageli mitut psühhotroopset ravimit, võrreldes mitte-ASD-ga eakaaslastega. 1.4 Autistilised patsiendid, eriti need, kellel on sensoorse töötlemise puudulikkus või jäikus, võivad olla tundlikumad psühhotroopsete ravimite kõrvaltoimete suhtes ja neil võivad olla erinevad reaktsioonid. 13 Järelikult eelistatakse ravi järkjärgulist alustamist, et minimeerida kõrvaltoimeid, mis on tõenäolisemad agressiivsete annustamisstrateegiate korral. 4.13
Farmatseudid mängivad võtmerolli ravimite järgimise tagamisel, pakkudes ülevaadet täitmistrendidest, hõlbustades kindlustuse heakskiitmist ning tagades õige manustamise ja ajakava. Samuti võivad nad soovitada ja hõlbustada koolipõhist ravimite manustamist patsientidele, kellel on ravist kinnipidamisega raskusi. 1 Noorematele lastele või neile, kellel on raskusi tablettide või kapslite neelamisega, võivad apteekrid soovitada alternatiivseid suukaudseid ravimvorme. Risperidoon, aripiprasool ja haloperidool on kõik saadaval suukaudse lahusena ning risperidoon ja aripiprasool on saadaval ka suus lagunevate tablettidena. Loksapiini suukaudsete solutabide, kontsentraatide ja lahuste tootmine on lõpetatud, kuid suukaudseid lahuseid võib hankida apteekidest, mis valmistavad ravimit. Loksapiini (Adasuve) inhaleeritav preparaat sai FDA heakskiidu 2012. aastal; Siiski on see näidustatud ainult agitatsiooni ägedaks raviks täiskasvanutel. 13
Tulevikus võivad digitahvelarvutid parandada ravist kinnipidamist autistlikel patsientidel, kes on võimelised terveid tablette alla neelama. Aripiprasooli vorm on välja töötatud ravimi ja seadme kombinatsioonina, mis koosneb tabletist, mis on varustatud manustatud jälgimisanduri seadmega (Abilify MyCite); Siiski, nagu ka Adasuve puhul, ei ole selle süsteemi ohutust ja efektiivsust alla 21-aastastel patsientidel tõestatud. 14 Üldiselt kujutavad alternatiivsed suukaudsed ravimvormid, inhalaatorid ja uuenduslikud ravimvormid, nagu digitabletid, edasiminekut autistlike noorte parema kleepuvuse, kasutuslihtsuse ja manustamise suunas.
Järeldus
ASD-ga ei maksusta mitte ainult noorte ärrituvus, vaid ka liiga agressiivne käitumine võib põhjustada enesevigastusi või teiste vigastusi. Kuigi antipsühhootikumid ei ravi ASD-ga laste ja noorukite ärrituse põhjuseid, võivad nad ärrituvust ravida sümptomaatiliselt. Teise põlvkonna antipsühhootikumidel risperidoonil ja aripiprasoolil on kõige rohkem tõendeid ärrituvuse ja agressiivsuse ravi kohta ning mõlemad on FDA selleks otstarbeks heaks kiidetud. Aripiprasool ja risperidoon on võrdselt tõhusad ärrituvuse korral, kuid aripiprasool toimib kiiremini ja sellel on vähem kõrvaltoimeid, sealhulgas madalam hüperprolaktineemia risk, mistõttu on see hästi talutav alternatiiv patsientidele, kellel esineb risperidooni kõrvaltoimeid. Esimese põlvkonna antipsühhootikume, nimelt haloperidooli ja loksapiini, tuleks kasutada siis, kui teise põlvkonna antipsühhootikumid on vähem soovitavad. ASD-ga lapsed kogevad sageli polüfarmaatikat, mis suurendab kõrvaltoimete ja ravimite koostoimete riski. Seetõttu on kliinilised ja kogukonna apteekrid määrava tähtsusega ravi tõhustamisel, andes nõu ravivalikute, annuste, ravimite koostoimete ja ravist kinnipidamise kohta ning pakkudes pidevat jälgimist.
VIITED
1. Hostutler CA, Shahidullah JD, Baum RA, Groves BK. Kutsealadevahelised rollid ASD psühhotroopsete ravimite väljakirjutamise toetamiseks. In: McClain MB, Shahidullah JD, Mezher KR, toim. Pediaatrilise autismispektri häire professionaalidevaheline hoolduse koordineerimine. Cham, Šveits: Springer; 2020: 275-287.
2. Kale G, Addepalli V, Joshi S. Pilt autismispektri häire enesevaatlusest. Mol Biol Rep. 2024;51(1):610.
3. Lim JJ, Anagnostou E. Biomeditsiinilised sekkumised autismispektri häire korral. In: Eisenstat DD, Goldowitz D, Oberlander TF, Yager JY, toim. Neuroarenguline pediaatria. Cham, Šveits: Springer; 2023:327-335.
4. Psühhotroopsed ravimid. Osades: Bennett M, Goodall E, Nugent J. Tõhusa toe valimine autismispektriga inimestele: juhend, mis põhineb akadeemilistel väljavaadetel ja kogemustel. 1. väljaanne London, Inglismaa: Routledge; 2021:159-181.
5. O’Nions E, Happé F, Evers K jt. Kuidas saavad vanemad autismispektri häiretega laste ärrituvuse, väljakutseid pakkuva käitumise, mittevastavuse ja ärevusega toime? Metasüntees. J Autism Dev Disord. 2018;48(4):1272-1286.
6. Persico AM, Ricciardello A, Cucinotta F. Autismispektri häire ja Retti sündroomi psühhofarmakoloogia. Handb Clin Neurol. 2019; 165:391-414.
7. Hellings J. Farmakoteraapia autismispektri häirete korral, sealhulgas paljulubavad vanemad ravimid, mis nõuavad katseid. Maailma J Psühhiaatria. 2023;13(6):262-277.
8. Risperdali (risperidooni) tooteteave. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals Inc; august 2022.
9. Abilify (aripiprasooli) tooteteave. Rockville, MD: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; juuni 2024.
10. Persico AM, Ricciardello A, Lamberti M jt. Autismispektri häire pediaatriline psühhofarmakoloogia: süstemaatiline ülevaade - I osa: minevik ja olevik. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;110:110326.
11. Haloperidooli tooteteave. Maple Grove, MN: Upsher-Smith Laboratories, LLC; juuli 2020.
12. Loxitane (loksapiini) tooteinfo. Corona, CA: Watson Laboratories, Inc; veebruar 2017.
13. Adasuve (loksapiini) tooteinfo. Mountain View, CA: Alexza Pharmaceuticals, Inc; jaanuar 2022.
14. Abilify MyCite (aripiprasool) tooteteave. Rockville, MD: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; veebruar 2023.
Selles artiklis sisalduv sisu on mõeldud ainult informatiivsel eesmärgil. Sisu ei ole mõeldud professionaalsete nõuannete asendamiseks. Selles artiklis esitatud teabele tuginemine on ainult teie enda riisikol.
